分子毒理外源化合物解析：.pptVIP

外源化学物的毒理机制 要评价化学毒物对机体是否具有毒性或毒性的大小就必须对化学毒物的毒性作用进行定性和定量的研究。 化学物质的毒理机制就是经研究毒物吸收以后在机体内引起的代谢功能和组织结构的变化规律。 主要涉及的毒作用机制有： 涉及干扰正常受体-配体的相互作用 干扰生物膜功能 干扰细胞能量生成 与生物大分子共价结合 氧自由基过量生成 细胞内钙稳态失调 细胞因子和细胞信号转导途径紊乱、选择性细胞致死 细胞程序性死亡（凋亡） 癌基因等肿瘤相关基因突变等等 一、终毒物(ultermate toxicant) 终毒物是指一种特别化学性质的物质，它可与内源性靶分子(如受体、酶、DNA、微纤维蛋白及脂质等)相互作用，使整体性结构和／或功能改变，从而导致毒性作用。 毒性作用的强度是由终毒物在其作用位点的浓度及持续时间决定的。 终毒物的类型及其来源： 母体化合物：铅、河豚毒素、CO 母体化合物的代谢物：砷→砷酸盐 在毒物生物转化期间产生的活性氧 如，过氧化氢、杀草快 内源性化合物 靶位点的位置和结构 污染物及其代谢产物与生物体接触的部位 许多污染物对皮肤粘膜和呼吸系统的损伤作用，多发生在与生物体直接接触的部位； 生物转运和生物转化过程所发生的部位 百草枯在肺部代谢活化，诱发活性氧自由基，造成肺部损伤 靶位点的功能 肝脏(代谢转化的重要部位)——混合功能氧化酶的代谢活化作用，可以使外源化合物的毒性大大增加，造成肝细胞的损伤。 CCl4、氯仿、氯乙烯等—肝细胞代谢活化—脂肪变性、坏死、突变和肿瘤细胞形成和发展 肾脏(排泄污染物及其代谢产物的重要脏器)——对体内生物活性物质也具有高度的重吸收功能，许多污染物因而也可选择性地贮存或作用于肾脏组织。 有机氟—代谢为氟离子—肾脏损伤 靶位点的功能 靶位点的生理学功能不同，对污染物及其代谢产物的敏感性或耐受性也不同。 不同部位酶不同—对污染物代谢转化能力不同 机体各部位对稳定性较强的中间代谢产物的进一步代谢灭活所需酶也存在分布上的差异，当缺乏代谢灭活所需要的酶时，这一部位就会出现损伤现象。 甲醇—代谢转化为甲醛和甲酸—人的眼组织缺乏代谢降解中间代谢产物的酶—眼成为靶位点 受体学说 受体 存在于细胞膜上对特定生物活性物质具有识别能力并可选择性地与其结合的大分子蛋白质。 生物活性物质 能引起生物效应的各种物质 内源性活性物质 神经递质、激素、抗体等 外源性活性物质 食物、药物和毒物 受体学说 配体 对受体具有选择性结合能力的生物活性物质。 反应体 受体与配体结合后进而引发机体中某一特定结构产生初始生物效应，这种受体-配体结构称为反应体。 作用机制（引发生物效应的过程） 受体在识别相应配体(毒物)并与之结合后需要细胞内第二信使将获得的信息增强、分化、整合并传递给效应机制才能发挥其特定的生物学效应。 细胞表面受体接受细胞外信号后转换而来的细胞内信号称为第二信使；将细胞外的信号称为第一信使 细胞内的第二信使 环磷腺苷(cAMP)、钙离子 作用机制（引发生物效应的过程） 腺苷环化酶（C-AMPase）： 毒物?C-AMPase活化?催化ATP ?C-AMP（环腺苷酸，第二信使） ?催化蛋白质磷酸化?膜透性等改变?有关的生物效应 作用机制 Ca2+与钙调蛋白复合物的形成： 正常细胞保持严格的钙稳态：胞外10-3 mol/L，胞内10-7 ~ 10-6 mol/L。 M + Acceptor ? 激活磷脂酶?磷脂酸肌醇水解? Ca2+增加（ 10-7~ 10-5 mol/L）?钙调蛋白复合物?系列酶非生理性激活：环核苷磷酯酶；脑腺苷酶；蛋白激酶、磷酸化激酶等?在不同的组织产生不同的生物效应(肌肉收缩、腺体分泌、K+外流等，甚至细胞或组织坏死)。 二、化学毒物产生毒性的可能途径 复杂的毒性机制可涉及多个层次和步骤： 毒物被转运到一个或多个靶部位 ↓ 毒物或代谢产物与内源性靶分子相互作用 ↓ 细胞结构的损伤和功能的失调 ↓ 启动组织水平、细胞水平或分子水平的修复机制 ↓ 毒物引起的靶分予结构改变和/或功能紊乱超过修复能力或修复本身障碍时，即产生毒性效应 第二节 化学物质的一般毒性作用机制 1、局部刺激和腐蚀作用：硫化氢、氯气、沥青 2、扰乱正常代谢 影响组织对氧的利用 影响酶的活性 3、损害机体的生理功能 对消化功能、血液系统、免疫系统、肝脏、肾脏、心血管系统、呼吸系统、神经系统、生殖系统、内分泌系统的毒性作用 第三节 化学物质毒作用的分子机制 一、化学物质对生物膜的损害作用 对生物膜的组成成分的影响 对膜脂质的影响（改变膜脂质的组成 、改变膜结构的性质、引起膜脂质的过氧化） 对膜蛋白质的影响 对膜糖的影响 对生物膜物理性质的影响 对膜通透性的影响 如,重金属、DDT