化学药品第6类申报资料8模板.doc

申请分类：已有进口药品标准 资料编号：8 注册分类：化学药品第6类 第二部分: 药学研究资料 注射用***** 制剂处方及工艺的研究资料及文献资料 主要研究者姓名： 试验者姓名： 试验起止日期：2003.12～2004.9 研究机构名称：*****生化制药有限公司 地址：*****生化制药有限公司 电话： 原始资料的保存地点：*****生化制药有限公司 联系人： 电话： 申请机构名称：*****生化制药有限公司 目 录 一、制剂处方研究 二、生产工艺流程图 三、处方依据资料8： 注射用***** 制剂处方及工艺的研究资料及文献资料 一、制剂处方研究 处方： ***** 42.6g 氢氧化钠 10g 依地酸钙钠 9g 甘露醇 240g 加注射用水至 3000ml 制成1000瓶 二、工艺： 2.1 准备：用处方量的依地酸钙钠清洗配液罐、管道和配液容器。清洗20分钟。 2.2 配液：称量处方量的氢氧化钠和依地酸钙钠置容器中，加注射用水约2000ml搅拌溶解；将处方量的*****加入上述溶液中，搅拌至*****完全溶解后，打入配液罐中。 称取处方量的甘露醇用适量的注射用水溶解后，并入配液罐中，加注射用水至全量，加入0.2%（g/ml）的活性炭，60℃恒温，搅拌吸附20分钟脱炭。 2.3 pH调节：用0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值，将其pH值控制在10.1～11.1之间。 2.4粗虑：上述药液用ф0.45μm微孔滤膜加压过滤。 2.5 检测：取药液适量测pH值、含量及热原。 2.6 精滤：上述药液用ф0.22μm微孔滤膜加压过滤。 2.7 灌装：中间体取样检查，待检测合格后，定量灌装于10ml西林瓶中，半加塞，装入冻干机。 2.8l冷冻：冷冻干燥，待冻干结束后，箱内压胶塞，出箱并加压铝盖，包装即得 三、生产工艺流程图 四、工艺研究 1、处方筛选 为使本制剂有较好的成型性与溶解性能，依据*****的理化性质，我们进行了处方筛选，以选择最佳的处方，使其达到冻干制品的要求。 1.1溶解性试验 本品为*****的冷冻干燥制品，供注射使用。因此首先需要解决*****的溶解性能。*****具有亚硫酰基苯并咪唑的化学结构，其稳定性易受光线、重金属离子、氧化性和还原性成分等多种因素影响。尤其在酸性条件时，*****的化学结构可能发生破坏作性变化，出现变色和聚合现象【1】。所以*****在水中稳定性差，在酸中分解，对热不稳定。但在pH≥12的碱性溶液中稳定存在的特点。为此，我们参照进口药品质量标准，选用氢氧化钠为该品的pH值调节剂，并对其用量进行了筛选。 方法：称取*****426mg，共2份，分别置于烧杯中，一份加30ml注射用水，摇匀，使*****溶解完全；另外一份加配制pH值约为12的氢氧化钠溶液30ml，摇匀，使*****溶解完全。静置30mim后，观察溶液的颜色，并测定溶液的pH值和*****的含量。结果见表8-1。 表8-1 *****的溶解性试验 实 验 号 1 2 溶液的颜色 棕黄色 无色 含量（%） 87.4 99.0 PH值 9.87 12.85 试验结果表明：用pH值约为12的氢氧化钠溶液溶解*****后，为澄明无色的液体。测得药液的PH值和含量无显著变化。 氢氧化钠的加入量：用氢氧化钠调节注射用水的pH值，当pH约为12时，加入氢氧化钠的量为3.3g/L～3.4g/L。 1.2 螯合剂和稳定剂的选择 因为*****具有亚硫酰基苯并咪唑的化学结构，其稳定性易受光线、重金属离子、氧化性和还原性成分等多种因素影响。在配液过程中由于药液和配液容器、配液罐及管道的接触。药液中必然的会带入了重金属离子、氧化性和还原性成分，因此配液时，需用适量的鳌合剂来螯合重金属离子和防止*****被氧化，而使溶液变色。依地酸钙钠是常用的螯合剂，并有抗氧化和还原的作用【2】。为此，我们对依地酸钙钠的用量进行了筛选。 方法：称取0.4g氢氧化钠至烧杯中，用120ml注射用水溶解完全后，加入1.704g*****至烧杯中，待*****溶解完全后，分成四等份，取两份作为空白溶液，另两份分别加入药液体积0.3% 和0.4%的依地酸钙钠。分别水浴加热至60℃，保持20分钟，放置近室温，补加注射用水平衡其体积。计算试验前后的含量变化，结果见表8-2 表8-2 鳌合剂（依地酸钙钠）筛选试验 试验编号 1 2 3 4 *****（g） 1.704 氢氧化钠（g） 0.4 依地酸钙钠（g） 空白 空白 0.09 0.12 加 热 — + + + 试验后含量（%） 100.0 含量下降值（%） — 注：“—”表示样品不加热；“+”表示样