3药物效应动力学(7版,2012B).解析.pptVIP

* * No big variation in terms of dosing（剂量小）, even though these drugs take longer time to become effective. Chaperone（分子伴侣） * * Tubulin微管蛋白 * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * Dexamethasone/betamethasone are used more in severe conditions, not for chronic use. * * * * * * 5-氟尿嘧啶 fluorouracil；环孢霉素 cyclosporine；苯乙双胍 glyburide；万可霉素 vancomycin；齐多夫定 zidovudine；两性霉素B amphotericin；碳酸锂 lithium carbonate；茶碱 theophylline * * * 灵敏性：低浓度配体效应；特异性：配体得结构相似性；饱和性：有限并可竞争性结合；可逆性：不改变结构；多样性：同一受体分布于不同细胞而产生作用差异，是确定亚型的基础 * * * RT=total receptor * * 三甲胺烷基化衍生物（完全激动药→部分激动药） * * * * 受体分子中酪氨酸磷酸化，进而激活酪氨酸蛋白激酶活性，使胞内某些蛋白质的氨基酸残基磷酸化，随后调节细胞核基因转录而实现细胞内信息转导。 * * 与胞外配体结合的离子通道包括ACh、γ-氨基丁酸(GABA)、甘氨酸、5-HT、谷氨酸和ATP等受体通道。乙酰胆碱与Na离子通道 * * 地西泮等药物与氯离子通路 * * G蛋白耦联受体为单一肽链结构，与异源三聚体G蛋白偶联，由a螺旋结构疏水氨基酸组成7个跨膜区段，因此也称为7次跨膜受体。在各跨膜区细胞膜内外侧均有3个亲水肽环连接，其氨基端位于膜外，可识别配体；配体包括多种神经递质、自体活性物质、神经肽和和趋化因子。羧基端位于膜内与信号转导有关。与受体偶联的G蛋白位于胞浆侧，由α、β和γ三种亚基组成，其中α亚基决定G蛋白的专一性。GPCRS的初始状态为R-αβγ-GDP，当受体被配体激活形成配体受体复合物后，αβγ-GDP分解为α-GDP与βγ二聚体，随之GDP被GTP置换成α-GTP复合物并从受体结合中释放出来，α-GTP作用于效应器而产生效应。α亚基具有GTP酶的活性。此后，α亚基的GTP酶活性激活使与α结合的GTP水解成为GDP，再回复到初始的Ｒ-αβγ-GDP状态。 * * ?-受体——腺苷环化酶（cAMP）通路——平滑肌舒张——血管舒张；?1 -受体——肌醇（inositol）-磷脂-钙通路——平滑肌收缩——血管收缩 * * 由胞外的结合部分和胞内的活性部分组成，酪氨酸激酶活性增加，启动胞浆蛋白的酪氨酸磷酸化。 内在活性—— 药物与受体结合后所产生效应的能力 用α表示，0 ≤α≤ 1 E = ? [DR] Emax [RT] 修正的受体占领学说 药物效应的强度取决于亲和力和内在活性 三、作用于受体的药物分类 (一) 激动药 (agonist) 既有亲和力又有内在活性 1. 完全激动药 (full agonist) 有较强亲和力和较强内在活性 (α= 1) 2. 部分激动药 (partial agonist) 有较强亲和力和较弱内在活性 (0 α 1) 与激动药合用还可拮抗激动药的部分效应 Alkyl derivatives of trimethylammonium (stimulants of acetylcholine receptors) (二) 拮抗药（antagonist） 有较强的亲和力，但无内在活性的药物 1. 竞争性拮抗药（competitive antagonist） 特点：与受体结合是可逆的 使激动药Emax不变，但量-效曲线平行右移 拮抗参数PA2 2. 非竞争性拮抗药（noncompetitive antagonist） 特点：与受体结合牢固 使激动药 Emax下降，量-效曲线非平行右移 拮抗参数(PA2) 表示竞争性拮抗药的作用强度 含义： 当激动药与拮抗药合用时，若2倍浓度激动药所产生效应恰好等于未加入拮抗药时激动药的效应，则所加入拮抗药的摩尔浓度负对数值为PA2 意义： 反映拮抗药的作用强度。PA2越大，拮抗作用越强 判断激动药的性质。两种激动剂被同一拮抗剂拮抗，且PA2相近，说明两种激动药是作用于同一受体