阿司匹林抵抗产生机制防治策略.docVIP

浅谈阿司匹林抵抗及其防治 【摘要】 阿司匹林是医药史上三大经典药物之一，至今它仍是世界上应用最广泛的解热，镇痛和抗炎药，属于非甾体类抗炎药，尽管被广泛应用于临床已有百余年，但有关其作用机制及临床应用的研究一直在进行，并逐渐研究到它的抗血小板聚集作用，延长出血时间，防止血栓形成。，尤其在心血管事件的二级预防中应用最广，减少了大约25%的心血管事件的发生。临床上有5%～60%的患者虽常规服用阿司匹林，却不能有效地抑制血小板的活性，这种现象被称为阿司匹林抵抗。联合应用具有扶正化浊，活血解毒通络功效的中药，发挥中医中药辨证论治和整体调节的优势，也许可以解决具有不同群体特征性的阿司匹林抵抗的问题，从而更有效地预防心血管疾病的发生。 【关键词】 阿司匹林 抵抗 防治 　 阿司匹林抵抗（aspirin resistance， AR）是指阿司匹林不能预防血栓形成事件的发生，或不能有效抑制血小板聚集和血栓素形成的一种现象。［1］ 　　1 AR产生的可能机制 （1）AR与阿司匹林剂量不足有关，有研究发现患者可因增加阿司匹林剂量而克服低剂量时的抵抗；(2)与环氧化酶-2有关，Weber等发现环氧化酶-2在血小板中的表达程度因人而异，因此推测血小板几乎不被阿司匹林抑制的环氧化酶-2可能是引起阿司匹林抵抗的主要因素之一；(3)血小板活化旁路途径，阿司匹林不能阻断花生四烯酸酯氧化酶代谢途径的作用。 　　 1.1 与环氧化酶的关系 环氧化酶（cyclooxygen-ase， COX）存在两种异构体，即环氧化酶1（COX-1）和环氧化酶2（COX-2）。COX是花生四烯酸生成血栓素A2（thromboxane A2， TXA2）和前列腺素H2（prostaglandin H2， PGH2）等前列腺素合成过程中的关键限速酶。阿司匹林的抗血小板效应，主要是通过使COX-1失活而达到抑制血栓素A2合成的目的。对于AR的研究，许多学者将眼光投向COX-2［2～4］。COX-2主要存在于血管内皮细胞、平滑肌细胞以及血小板中。COX-2为诱导酶，可被细胞因子诱导激活，在多种病理情况下作用增强，是PGH2生成的另一条途径。即使接受阿司匹林治疗，COX-2产生的PGH2亦可恢复血小板生成TXA2的能力，并促进TXA2合成，从而诱导血小板聚集。不同患者的血小板COX-2表达程度不同，而且COX-2也存在于动脉粥样硬化斑块中的炎性细胞，如单核细胞和巨噬细胞。当有炎症刺激时，COX-2在有核细胞中的表达可增强10到20倍。阿司匹林对COX-2的抑制作用比COX-1低170倍，因此，阿司匹林需抑制90%以上的TXA2生成才能发挥其抗血栓作用，这可能是血小板中存在较高浓度COX-2的患者发生AR的一个机制。对于此类患者群，祛除导致COX-2表达增强的诱因是较为理想的治疗措施，单纯增加阿司匹林的剂量是不可行的。理论上讲，可加用选择性COX-2抑制剂，如塞来考昔、罗非考昔 等，但由于两药合用的不良反应加大，且选择性COX-2抑制剂对心脑血管疾病的影响一直存在争议［5，6］，故对选择性COX-2抑制剂还需谨慎使用。鉴于此种情况，可以选用一些能有效抑制血小板活性的中药及其有效单体与阿司匹林同用，以达到增效的目的，或作为阿司匹林的替代药，用于心脑血管疾病的二级预防。已有研究证实生姜中的提取物—— —非洲豆蔻醇，有很好地抑制血小板聚集的功效，可考虑作为阿司匹林的替代药［7］，但这方面还需要做更多的研究和探索。 　　1.2 药物间的相互作用 在心血管事件的二级预防中，除服用阿司匹林外，病人常需同时服用其它水杨酸类药物、口服抗凝血药(香豆素类)、磺脲类降糖药(甲磺丁脲、氯磺丙脲)、巴比妥类、苯妥英钠、甲氨蝶呤等合用时，可增强它们的作用。这可能因本品在体内大部水解为水杨酸盐，而后者可竞争性与血浆蛋白结合，使上述药物从血浆蛋白结合部位游离出来，从而增强了它们的作用和毒性。如易增加甲氨蝶呤的肝损害，骨髓抑制。使香豆素类延长出血，凝血酶原时间更明显。。阿司匹林与碱性药（如碳酸氢钠）合用可促进排泄而降低疗效，与传统的NSAIDs，如布洛芬合用可使其血浓度明显降低。 　　1.4 其他因素 除上述导致AR的因素之外，还存在着许多其他因素。如在疾病过程中，机体对药物反应性的影响，包括年龄、遗传等因素。在稳定的冠心病人群中，22%的患者在休息状态时对阿司匹林敏感，而运动试验后立即变为AR［15］。复发中风与只发生过单次中风的患者相比，其由ADP诱导的聚集反应明显增强［16］。心血管手术期间，阿司匹林的抗血小板效应明显降低［17］。吸烟患者中，AR的发生率明显增高［18］。血小板膜上糖蛋白的多态性与血小板对阿司匹林的敏感性有一定的相关性，其中血小板纯合P1（A1）等位基因与其关系最为密切［19］。在发生AR和对