影响毒性作用的因素分析报告.pptVIP

第5章 影响毒作用的因素 外源性化合物的毒性作用受许多因素的影响，其对外源性化合物的安全性评价、毒理学研究的设计及其资料的评估十分重要。 1 毒物因素 2 环境因素 3 机体因素 1 毒物因素 1.1 化学结构 1.2 理化性质 1.3 不纯物含量 1.4 毒物进入机体的途径 1.5 毒物的剂型 1.6 溶剂 1.7 毒物的浓度与容积 1.1 化学结构 毒物的构-效关系有助于预测新化合物的毒性。 1.1.1 同系物的碳原子数与分子饱和度 1.1.2 烃基与卤素取代 1.1.3 羟基和氨基 1.1.4 酸基和酯基 1.1.5 构型 1.1.6 有机磷 1.1.1 同系物的碳原子数与分子饱和度 烷烃中从丙烷开始至庚烷,随碳原子数增加,麻醉作用增强,其后因水溶性过小,麻醉作用反而减弱；甲醇、丁醇、戊醇的毒性较乙醇、丙醇大；甲醛在体内可转化成甲醇和甲酸，毒性较大；随后的高级脂肪醇毒性逐渐减小。 分子中不饱和键增多，活性增大而毒性增强。如对眼结膜的刺激作用，丙烯醛大于丙醛，丁烯醛大于丁醛。 1.1.2 烃基与卤素取代 对非烃类化合物分子中引入烃基，使脂溶性增高，易于透过生物膜，毒性增强。但烃基结构可增加毒物分子的空间位阻，从而使毒性增强或减弱。 卤素有强烈的吸电子效应，结构中增加卤素使分子极性增加，更易与酶系统结合，使活性增强。如氯化甲烷对肝脏的毒性强弱顺序为：CCl4＞CHCl3＞ CH2Cl2 ＞ CH3Cl＞ CH4 ，麻醉作用的强弱顺序为CHCl3＞ CH2Cl2 ＞ CH3Cl＞ CH4 。 1.1.3 羟基和氨基 芳香族化合物中引入羟基，分子极性增强，毒性增强。如苯引入羟基成苯酚后具弱酸性，易与蛋白质分子的碱性基团结合，与酶蛋白有较强的亲和力，毒性增大。多羟基的芳香化合物毒性更强。 脂肪烃引入羟基成为醇类，麻醉作用增强，并可损伤肝脏。 胺具有碱性，易与核酸和蛋白质的酸性基团反应，易与酶发生作用。胺类化合物活性强弱依次为伯胺（RNH2）＞ 仲胺（RNHR’）＞叔胺（RNR’R’’）。 1.1.4 酸基和酯基 酸基一般指羧基（-COOH）和磺酸基（-SO3H），引入分子中时，水溶性和电离度增大，脂溶性降低，难以吸收和转运，毒性降低。如苯甲酸的毒性较苯低，人工合成染料中引入磺酸基也可降低其毒性。 酸基经酯化后，电离度降低，脂溶性增高，使吸收率增加，毒性增大。 1.1.5 构型 机体内的酶对化学物质的构型有高度特异性。当化合物为不对称分子时，酶只能作用于一种构型。 同分异构体：毒性一般对位＞邻位＞间位。如二甲苯、硝基酚、氯酚等。但也有例外，如邻硝基苯醛的毒性大于对硝基苯醛。 旋光异构体：受体或酶多只与一种旋光异构体结合产生生物效应。且多以左旋体（L-型）与受体或酶结合产生效应，如L-吗啡。少数以右旋体（D-型）与受体或酶结合产生效应，如D-尼古丁较L-尼古丁的毒性大。 1.1.6 有机磷 有机磷杀虫剂一般为五价磷化合物，其结构通式为： R’ （O） Y（O、S） P R’’（O） X R’、R’’为烷基，其碳原子数越多毒性越强，如异丙基＞乙基＞甲基。 Y为氧时较为硫时的毒性大。 X为苯基时，其毒性与苯环上的取代基性质有关，毒性大小顺序为： -NO2＞-CN＞ -Cl＞-H＞-CH3 ＞-C4H9＞-CH3O ＞-NH2。若同为-NO2，则与取代位置有关，一般对位＞邻位＞间位。 1.2 理化性质 化合物的物理性质可影响其毒性，其主要物理性质包括： 1.2.1 油/水分配系数 1.2.2 电离度 1.2.3 挥发度和蒸汽压 1.2.4 分散度 1.2.1 油/水分配系数 油/水分配系数是物质在油相和水相溶解达到平衡时的平衡常数。 前述其直接影响化合物的吸收、分布、转运、代谢与排泄过程，故与毒性大小密切相关。一般脂溶性高的易于吸收而不易排泄，在体内停留时间长而毒性大。如有机汞化合物的脂溶性大小与其神经毒性大小顺序为：甲基汞＞苯基汞＞醋酸汞 ＞氯化高汞。 化合物一般在体液中的溶解度越大毒性越大。如砒霜（As2O3 ）的溶解度与毒性较雄黄（As2S2 ）大。 1.2.2 电离度 电离度及化合物的pKa，前述对于弱酸或弱碱性有机化合物，在正常体内环境pH条件下，其电离度越低，非离子型比例越高，越易吸收而难以经肾脏排泄，毒性作用越强；反之越难以吸收而易于排泄，毒性越小。 1.2.3 挥发度和蒸汽压 液体毒物在常温下容易挥发则易于形成较大蒸汽压，易通过呼吸道和皮肤进入机体。如汽油、四氯化碳、二硫化碳易于挥发而通过空气对机体引起损害。 有些毒物的绝对LD50相同，但因其挥发度不同