遗传与肿瘤发生要点分析.ppt

遗传性肿瘤与散发性肿瘤的比较及 二次突变假说的解释 1982, Knudson 推测具有肿瘤抑制效应的的等位隐性基因发生突变以后才能导致视网膜膜细胞瘤的发生，并且在1976年推测视网膜母细胞瘤是染色体缺失的结果。 1983年，研究着发现视网膜母细胞瘤患者13号染色体发生了缺失，意味着抑制肿瘤发生的基因被删除。 1986年，科学家成功克隆了RB1基因。 细胞杂交试验 正常细胞 肿瘤细胞 非肿瘤型杂交细胞 杂交融合 肿瘤细胞1 肿瘤细胞2 杂交融合 非肿瘤型杂交细胞 正常细胞 失去某些基因 肿瘤细胞 Rb基因比较大，位于人13号染色体q14，定位于核内，有磷酸化和非磷酸化两种形式，非磷酸化形式称活性型，能促进细胞分化，抑制细胞增殖。 Rb基因对肿瘤的抑制作用与转录因子（E2F）有关。E2F是一类激活转录作用的活性蛋白，在 G0、 G1期，低磷酸化型的 Rb蛋白与 E2F结合成复合物，使 E2F处于非活化状态；在S期，Rb蛋白被磷酸化而与E-2F解离，结合状态的E2F变成游离状态，细胞立即进人增殖阶段。 E2F Rb Active Target Gene E2F Rb Inactive Target Gene P P P P P P P p53基因是一种核内磷酸化蛋白。P53基因是迄今为止发现的与人类肿瘤相关性最高的基因。过去一直把它当成一种癌基因，直至1989年才知道起癌基因作用的是突变p53，后来证实野生型p53是一种抑癌基因。 DNA damage Cell cycle abnormality Hypoxia Mdm2 p53 p53 Cell cycle arrested DNA repair Cell cycle restart Apoptosis Death and elimination of damaged cells 三、基因杂合性丢失与肿瘤发生 杂合性丢失（Loss of Heterozygosity)即一个位点上两个多态性的等位基因中的一个或两个出现缺失。杂合性缺失在肿瘤细胞中是一种非经常见的DNA变异。抑癌基因的杂合性缺失会导致肿瘤的发生. 一、肿瘤的多步骤发生 二、癌基因组解剖学计划 （cancer genome anatomy project，CGAP） CGAP网址 httP:///ncicgap CGAP的目标 采用具创造性的技术全面透彻地理解癌症的分子生物学机理，并以此为基础确定与癌症相关的所有基因以及这些基因的改变。其最终目的是提供一种建立在患者和相关疾病分子特征基础之上的治疗方法. The End 疾病 染色体异常 易患肿瘤 Fanconi 贫血 儿童期的骨髓疾病表现为全 血细胞减少，又称先天性全血细胞减少 单体断裂、裂隙双着丝粒 染色体自发断裂 白血病 Bloom 综合征 患者身材矮小，对日光敏感, 面部血管扩张性 红斑 四射体、SCE比正常人高10倍、染色体畸变 肿瘤、白血病 疾病 染色体异常 易患肿瘤 共济失调毛细血管扩张症 表现小脑性共济失调 染色体断裂 14/14易位 DNA修复能力下降 Ly细胞白血病 淋巴瘤 网织细胞瘤 着色性干皮病 对Uv敏感、皮疹、色素沉着 染色体自发断裂、DNA修复酶缺乏 血管瘤 基底细胞癌 例如：Werner Syndrome 成年后就会急剧老化，表现出在许多癌症 例如： Bloom syndrome 多见于东欧犹太人的后裔。患者身材矮小，对日光敏感，故面部常有微血管扩张性红斑。早年发生的癌症（如白血病、淋巴瘤）。 Cancer (malignant neoplasm) is a class of diseases in which a group of cells with abnormal proliferation, displaying uncontrolled growth (division beyond the normal limits), invasion (intrusion on and destruction of adjacent tissues), and sometimes metastasis (spread to other locations in the body via lymph or blood). 肿瘤细胞的特征： 无限生长 (Immortalization)； 转化 (Transformation)； 转移 (Metastasis)。 癌基因（oncogene） 能够使细胞发生癌变的基因统称为癌基因。 原是正常细胞中的一些基因，是细胞生长发育所必需的。一旦这些