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地西他滨治疗成人骨髓增生异常综合症多中心临床研究：门诊患者治疗的剂量选择试验（ADOPT） David P. Steensma, Maria R. Baer, James L. Slack, Rena Buckstein, Lucy A. Godley, Guillermo Garcia-Manero, Maher Albitar, Julie S. Larsen, Sujata Arora, Michael T. Cullen, and Hagop Kantarjian 摘要 目的地西他滨是一种以DNA为靶点的低甲基化药物，已获得美国食品和药物管理局批准用于治疗骨髓增生异常综合症（MDS），给药方案为3天内每8小时静脉输注（IV）15 mg/m2。本研究目的是基于门诊患者评估给药方案的有效性和安全性。 受试者和方法 受试者每四周内连续5天每天IV输注地西他滨20 mg/m2。适宜的入选受试者是年龄≥18周岁，患有任何French-American-British（FAB）亚型的MDS（原发或继发）且国际预后积分系统（IPSS）评分≥0.5的者。主要终点是根据国际工作组（IWG2006）确定的（ORR）；终点包括细胞遗传学，血液学改善（HI），持续时间，率和安全性。 结果 99例受试者参加研究；ORR为32%（17例完全缓解[CR]和15例骨髓CR[mCRs]），总体改善率为51%，包括18%HI。在所有FAB亚型和IPSS风险分中观察到的缓解率相似。在获得改善的受试者中，82%在第二个疗程后期出现。在33例评估为获得细胞遗传学的受试者中，17（52%）获得细胞遗传学（n=11）或部分缓解（n=6）。 J Clin Oncol 27. ? 2009 by American Society of Clinical Oncology 导言 骨髓增生异常综合症（MDS）是一组克隆性疾病，表现为骨髓衰竭，造血细胞异常增生，基因组不稳定和骨髓原始细胞持续增生1。在MDS中胞嘧啶异常过度甲基化很常见，有学者认为抑癌基因过度甲基化相关的表达沉默促使MDS发病2，3。 地西他滨（5-氮杂-2’-脱氧胞苷）是一种胞苷类似物，已被批准用于治疗所有French-American-British（FAB）分类亚型MDS的治疗，包括继发MDS和以前接受过治疗的患者。虽然地西他滨产生临床活性的精确机理并不清楚，但是目前有两种可能的作用机理假说：直接细胞毒性和低甲基化，可能诱导细胞分化，降低细胞增殖并促进凋亡4，5。 地西他滨治疗MDS患者的两个II期临床试验6获得的总改善率（完全缓解[CR]，部分缓解[PR]和血液学改善[HI]）分别为42%和55%。在使美国食品和药物管理局批准的地西他滨用于治疗MDS的III期研究中，地西他滨给药方案为持续3小时静脉输注（IV）15mg/m2，每8小时一次，连续3天，6周为一个疗程（每个疗程135 mg/m2），接受地西他滨治疗受试者的总改善率（国际工作组[IWF]2000反应标准）7为30%，而只接受支持治疗的受试者为7%8。 之后，Kantarjian等人9探索了几种可用于门诊患者的地西他滨给药方案。在单中心研究中，MDS受试者接受了以下三种给药方案中的一种：连续5天每天持续1小时静脉输注20 mg/m2，连续10天每天持续1小时静脉输注10 mg/m2，连续5天每天2次皮下给药10 mg/m2。5天静脉输注方案的缓解率最佳（根据第一次发表的数据分析结果，95例受试者参加，根据IWG2006标准，39%CR和22%骨髓CR[mCR]）。当前研究的目的是进一步多中心评估地西他滨5天给药方案的有效性和安全性，包括学院研究所和社区中心。 受试者和方法 受试者 参加研究的中心均获得机构审查委员会批准。所有受试者均签署知情同意书。符合入排标准的受试者是年龄超过18周岁的，诊断为任何FAB亚型的MDS（原发或者继发）患者，包括WBC少于12×109/L的慢性粒单核细胞白血病（CMML）患者。FAB分型为难治性贫血和难治性贫血伴环形铁粒幼细胞增多的患者要求是有输血依赖的（即至少每4周需要一次输血）。受试者需要在登记后28天之内进行骨髓穿刺/活检进行细胞遗传学评估，并要求国际预后积分系统（IPSS）评分≥0.5。虽然IPSS是基于新发的未接受过治疗的MDS患者建立并且在其它分组中的有效性并未确定，但是所有受试者都必须进行IPSS评分，包括继发MDS和之前接受过治疗的受试者。另外，所有受试者肾功能和肝功能都应正常，并且东部肿瘤协作组体力状态评分0到2分之间。 在登记研究之前使用过红细胞生成素或者darbepoetin的受试者在第一次给予地西他滨之前必须分别稳定剂量给药至少8或12周。之前诊断为急性髓细胞白血病或者并发恶性肿瘤，研究