抗菌药物药动学与合理用药技术报告.docVIP

抗菌药物PK/PD与合理用药 抗菌药物是目前国内外临床应用最广泛、品种最多、进展最快的一大类药物。抗菌药物与其他药物不同之处在于其靶点是致病菌。药物-人体-致病菌是确定抗菌药物给药方案的三要素，药物动力学(pharmacokinetics，PK)与药效学(pharmacody nemics，PD)是决定三要素相互关系的重要依据，同时PK/PD 在合理使用抗菌药物也起到了很重要的作用。 1．PK/PD的基本概念 PK/PD 反映在相应药代动力学条件下，抗菌药物抑制或杀灭细菌的生物学效应及临床疗效，即抗菌药物血药浓度变化与杀菌效应及副作用的关系。在抗菌药物PK/PD综合参数与抗菌药物临床效应的关联研究中，因抗菌药物的靶位浓度无法测定, 而用最低抑菌浓度(MIC)代替，由此衍生的PK/PD 综合参数有AUC/MIC (AUIC，血清抑菌浓度- 时间曲线下面积)、Cmax /MIC、AUC MIC、T MIC。TMIC指给药后，血药浓度大于MIC 的持续时间，将该抗菌药物对某特定细菌的M IC 值叠加到血药浓度- 时间曲线图上，高于最低抑菌浓度所对应的时间，通常以占一个给药区间的百分比来表达。AUC MIC 指血药浓度-时间曲线图中，MIC以上的AUC部分。 2．抗菌药物的药代学参数 抗菌药物的药代动力学是研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的动力学过程及人体在不同生理病理状态下对这一动力过程的影响。 2.1 吸收(absorption) 吸收是药物在体内或给药部位进入血液循环的过程。口服、舌下、肌肉、皮下给药等必须经吸收过程。影响药物经胃肠吸收的因素包括药品制剂、病人状况、胃肠道共存物质、生物利用度等。 与吸收相关的PK 参数有吸收速率常数(Ka)、吸收半衰期(t1/2α)、生物利用度(F)、达峰时间(Tmax)、血药峰浓度(Cmax)等。 药物联用可能会影响胃肠道的吸收, 如氟喹诺酮类、四环素类、头孢地尼等与Al3+，Fe2+，Ca2+等阳离子易形成难溶性螯合物，使上述药物的吸收大大减少。四环素类、青霉素类、利福平、异烟肼等吸收可为食物所减少。氨基苷类、多 粘菌素类、万古霉素、两性霉素B 等口服后亦吸收甚少，仅为给药量的0.5%～3%。 2.2 分布(distribution) 指药物从给药部位吸收入血, 再由血液循环运送到机体各组织、间质液或细胞液中的过程。影响因素有细胞内液pH 、药物蛋白结合率、脂溶性等。由于细胞内pH(一般为7.0)稍低于细胞外液(pH 7.4)，弱酸性药在细胞外液解离度较高, 药物不易扩散入细胞内，而弱碱性药物在细胞内浓度较高。 药物蛋白结合率影响药物的分布、游离型药物具生物活性并易于分布到组织细胞中去。大多数弱酸性药物如氯霉素、链霉素等可与白蛋白结合, 弱碱性亲脂性药可与α-酸性脂蛋白、血红蛋白和球蛋白结合。药物与蛋白结合是可逆、可竞争性的。体内特殊生理屏障影响抗菌药物的分布，如血脑屏障，胎盘屏障等多数抗菌药物表观分布容积(Vd)大于血浆容积，药物脂溶性愈低，蛋白结合率愈高，易保留于血浆，Vd 相对较小，如磺胺类，青霉素类，头孢菌素类等。反之, Vd较大，如氟喹诺酮类，大环内酯类等，体内分布广泛。 2.3 代谢或生物转化(metabolism or biotransformation) 肝微粒体细胞色素P-450 酶系统是促进药物生物转化的主要酶即肝药酶，因遗传多态性和其他影响因素(如年龄、疾病、营养), 酶水平或活性的个体差异较大。该酶系统易受药物的诱导或抑制。异烟肼、磺胺类可在肝药酶作用下产生乙酰化代谢产物;利福平在肝内乙酰化后抗菌活性明显降低；头孢噻肟在体内的代谢物去乙酰头孢噻肟抗菌活性降低。许多大环内酯类(如红霉素)和氟喹诺酮类(如依诺沙星)对肝药酶有抑制作用, 可干扰其他药物(如茶碱等)代谢而产生中毒症状。 2.4　排泄(excretion) 大部分抗菌药物经肾排泄, 部分经肝胆系统排出，尚可分泌至唾液、泪液、支气管分泌物、痰液、乳汁中。青霉素类和头孢菌素类大多品种、氨基苷类、氟喹诺酮类、磺胺类等主要经肾排泄;大环内酯类、林可霉素类等非主要经肾排泄, 但也可在尿中达到较高浓度。肾功能减退时，主要要经肾排泄的药物消除半衰期(t1/2β)延长，应适当调整剂量。大环内酯类、林可霉素类、利福平、头孢哌酮、头孢曲松等主要或部分经肝胆系统排泄；氨基苷类、氨苄西林、哌拉西林等在胆汁中可达一定浓度。与药物排泄有关的PK参数：血浆消除半衰期(t1/ 2)、消除速率常数(Ke)、药物清除率(clearance，Cl) 3．抗菌药物的药效学参数 3.1　最低抑菌浓度和最低杀菌浓度(MIC，MBC) MIC，MBC (或杀灭)细菌的抗菌药物最低浓度，是抗菌活性的重要指标, 可比较不同药物的药效强度。MBC 与MIC