十三章抗高血压药2要点.ppt

（一）降压机理 1、用药初期： 排钠利尿，减少细胞外液和血容量，导致心排出量降低。 常用药物：噻嗪类 抗高血压药物和利尿药  药物化学 * * ①血容量增大和心输出量增大。 ②外周循环阻力变大：指小动脉和微动脉对血流的阻力。 血压=心输出量 x 总外周阻力 高血压形成与调节机制 * * 第一节 作用于肾素血管紧张素系统的药物 ??一、ACE 抑制剂 –卡托普利*　 ??二、AngⅡ拮抗剂 –氯沙坦 * * 二. 血管紧张素II受体 (AT1受体)拮抗剂 AT1受体拮抗剂 - 沙坦类药物 AT1受体拮抗剂与ACE抑制剂比较有作用更专一的特点： (1)体内存在RAAS以外的非经典AngⅡ合成途径 (2)沙坦类药物阻断AngⅡ对受体的效应全面。 (3)ACE抑制剂可阻断缓激肽系统的降解，有可能引起干咳等不良反应，沙坦类药物没有此不良反应。 AT1受体阻断药与ACEI的临床作用比较 AT1受体阻断药 ACEI 血 管 直接扩张 间接扩张 ACE 无影响 直接抑制 血浆肾素水平 ↑　　　　　　　　　↑ 血浆AngⅡ水平 　↑　　　　　　　　　↓　 缓激肽　　　　　　　- 　　　　↑ 干 咳 - + * * 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂作用机制： 血管紧张素Ⅰ 血压升高 血管紧张素Ⅱ 血管紧张素Ⅱ受体 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂使血管紧张素Ⅱ不能兴奋其受体而具有良好的降压作用。 * * 氯沙坦 洛沙坦 Losartan 正丁基 联苯基 具有酸性 四氮唑环 咪唑母核 * * 结构与化学名 ??2-丁基-4-氯-1-[[2′-（1H-四唑-5-基）[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇 * * 发现-沙拉新 开始寻找血管紧张素Ⅱ的受体拮抗剂。 1970s初得到沙拉新（8肽）。 –对受体选择性差。 –有部分激动作用。 未能用于临床 * * 发现 70s发现1-苄基咪唑-5-乙酸衍生物。 在体外能拮抗血管紧张素Ⅱ的受体。 –作用很弱。 –有较好的选择性。 * * 发现-结构改造 找到可以口服，高活性的药物Losartan。 * * 作用 第一个上市的AngⅡ拮抗剂。 –疗效与常用的ACE抑制剂相似。 具有良好的抗高血压、抗心肌肥厚、抗心衰、利尿作用。 * * 代谢 胃肠道吸收迅速，生物利用度为35％。 代谢物EXP－3174为非竞争性的AT1受体拮抗剂，作用为氯沙坦的10－14倍。 前药，综合性心血管效应。 * * 作用特点 Losartan对各种组织中的AT1受体有较高的亲和力和选择性。 –对肾上腺受体、阿片受体、M胆碱受体、多巴胺受体、5-HT受体等无作用。 代谢物也有活性。 * * Losartan的构效关系 * * 酸性基团模拟酪氨酸羟基或天冬氨酸的羧基。 双苯系列中，四唑环和羧基在邻位。 正丁基模拟Ile，提供疏水性。 咪唑环或其电子等排体模拟组氨酸侧链。 R为羟甲基、羧基、醚基和烷基，可模拟Phe侧链。 * * 评价 直接阻断AngⅡ分子与相应受体的结合达到抗高血压作用。 –与ACE抑制剂减少血液的AngⅡ分子数量不同。 血管紧张素Ⅰ 血管紧张素Ⅱ 血管收缩 醛固酮分泌 血压升高 血管紧张素转化酶（ACE） 降压机制：排钠利尿，抗水钠潴留，减少细胞外液和血容量。 “基础降压药”：可单独治疗轻度高血压，也可与其他降压药合用以治疗中、重度高血压。 低效利尿药：螺内酯、氨苯蝶啶等 中效利尿药：氢氯噻嗪等 高效利尿药：呋塞米（仅短期用于高血压危象及伴有慢性肾功能不良的高血压患者。） 效能 * 第二节 利尿药 * * 肾小管细胞 管腔 K K Na 2Cl Na Cl P 间液 2、用药后期：排钠使血管壁细胞内钠减少，钠-钙交换减少，胞内缺钙，