第十四章缓控释制剂资料.pptVIP

学习目标 掌握口服缓控释制剂的特点和缓控释原理 掌握靶向制剂的应用特点、种类、原理 掌握经皮给药系统的特点、影响因素 掌握蛋白质药物的非注射给药 一、基本定义 1. 缓释制剂 缓释制剂是指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物的制剂。与普通制剂比较，给药频率有所减少，且能显著增加患者的顺应性。一般为一级释药过程 缓释制剂用药后能在较长时间内持续释放药物而达到长效治疗作用。 2. 控释制剂 控释制剂是指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放药物的制剂。血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者的顺应性。 控释制剂用药后能在预定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围。 3.迟释制剂 系指在口腔、胃、小肠或结肠部位长时间停留，并释放一定量的药物，以达到增加局部治疗作用或增加特殊部位对药物吸收的制剂。 中国药典2005年版 缓释制剂：缓慢地非恒速释放，给药频率↓ 控释制剂：缓慢地恒速或接近恒速释放，给 药频率↓血浓平稳 剂量调节的灵活性降低，如遇到特殊情况，不能立即停止治疗； 基于健康人群的平均动力学参数设计的，当药物在疾病状态的体内动力学特征有所改变时，不能灵活调整给药方案； 处方成本较高，制造过程复杂，大生产易出现质量问题（特别是膜控型） 方法 1）将药物制成合适的的盐或衍生物 如青霉素的普鲁卡因盐，药效比青霉素钾盐显著延长 醇类药物经酯化后，水溶性减小，药效延长，如睾丸 素丙酸酯油溶液，肌肉注射后水解成母体药物，药效 延长2-3倍。 2）控制粒子大小 难溶性药物粒径增加，延缓吸收， 如胰岛素锌粗晶体（粒径10微米以上）制剂给药，其作用延长达30小时，细晶体（粒径2微米以下）制剂给药，作用时间约12小时。 3）与高分子化合物生成难溶性盐 （二）扩散原理  2.微囊、微球等 微囊膜为半透膜，体液可渗透进入囊内，溶解囊内药物，溶解的药物通过微囊膜渐渐扩散出囊外而被机体吸收。根据囊材种类和用量的不同，释药速度不同。 3.不溶性骨架制剂（片） 扩散介质通过骨架空隙进入骨架内部，将药物溶解，溶解的药物再沿着扩散介质进来已形成的水性通道扩散出去。 4.增加粘度 主要用于注射液等液体制剂 5.植入剂 利用外科手术埋藏于皮下，药物缓慢释放，药效可长达数月或数年。 6.乳剂 水溶性的药物成W/O乳剂型注射剂 （三）溶蚀与扩散、溶出结合 药物通过溶出、扩散、溶蚀三种方式释药。 在这类系统中，药物不仅可从骨架材料中扩散出来，而且骨架本身也在不断溶蚀，使药物扩散路径及路径长度改变，加速扩散进行。 （四）渗透压原理 过程： 当渗透泵片与释放介质接触后，水通过半透膜进入片芯，使药物溶解成饱和溶液，由于膜内外渗透压的差别，药物由细孔以恒速流出，直到内外渗透压平衡。 水分不断渗透，药物不断溶解，达到一定渗透压后，药物又释放，直到片芯的药物溶解殆尽。 （五）离子交换作用（药树脂） (一)影响口服缓控释制剂设计的因素 1. 药物理化因素 1）剂量（0.5～1.0g） 2）pKa、解离度、溶解度（一般应0.01mg/ml） 弱酸弱碱型药物，分子型更易吸收，胃肠道吸收存在差异 溶解度过低，溶出、吸收过慢，起效愈慢，疗效愈差（生物利用度愈低） 溶解度过低的药物，可先增加其溶出速度（微粉化、固体分散体、包合物等） 4）稳定性（注意胃肠道破坏，酸、碱、酶） 5）粒度（难溶性药物） 此外：多晶型、溶剂化药物等因素 2. 生物因素 1）生物半衰期（评估消除速度） t1/21h 或 12h 药物一般不宜制成缓控释。 原因： 半衰期短，说明药物消除迅速，只有大幅度提高药物剂量，才能达到缓控释目的，这给服用带来不便；半衰期长，本身就有足够长时间作用，不用制成缓控释。 2）吸收 全胃肠道吸收药物较合适 主动吸收药物、局部吸收药物不宜 3）代谢 胃肠道首过效应→生物利用度↓（增加剂量或酶抑制剂） 1）胃肠道代谢 缓控释制剂在胃肠道滞留时间延长，代谢增加。 2）食物 食物 → 一般延长吸收； (二)缓控释制剂的设计 1. 药物选择 半衰期适宜 t1/2=2-8 h 需长期用药 不适宜： 剂量很大（维持血药浓度剂量大） 药效强烈（释药太快，容易中毒） 溶解吸收差 剂量需精密调节 抗生素类 首过强者 2.设计总体要求 生物利用度应是普通制剂的80～120% 峰/谷（Cmax/Cmin）≤普通制剂 3.剂量计算 无速释部