ICH确定新的稳定性试验条件的背景介绍技术报告.docVIP

发布日期 栏目 化药药物评价化药质量控制 标题 ICH确定新的稳定性试验条件的背景介绍 作者 张明平 霍秀敏 部门 正文内容 ICH确定新的稳定性试验条件的背景介绍 　　　　　　　　　　　　　　　 药学组　张明平 霍秀敏 　　2003年2月，ICH发布了在第和第气候区药品注册的稳定性试验的指导原则，这将是ICH成员国共同遵循的规范和标准。1993年10月颁布的ICHQ1A最初只是为其三个创始成员设定的，并不适用于地球上其他气候条件更严酷的地区。新修订的指导原则包括了潮湿炎热的第气候区和干燥炎热的第气候区。 　　一、为什么长期稳定性试验条件选择30/RH65%，而不是30/RH70%？ WHO确定第气候区稳定性试验条件是经过了反复的科学验证。首先列出属于第气候区的几条标准：1、室外年平均温度高于22；2、计算年平均温度高于24；3、年平均水蒸气压高于15毫巴。 　　 表1为在第气候区中选出的12个具有代表性的城市，表2为在第气候区中随机选出的11个城市，表3为12个代表城市和11个随机选出城市的平均值。可见，选定的12个代表城市与随机选出的11个城市的数值具有很好的相似性。这一结果反过来也证明了最初选定的12个城市是极具代表性的，同时，也证明了选定的稳定性试验条件可以适用于包括东亚，东南亚，南美和非洲的赤道地区在内的第气候区。 表1 第气候区中选出的12个具有代表性的城市 表2 第气候 区中随机选出的11个城市 表3 上述23个城市的平均值 　　第气候区的平均测量温度为26.3，平均热力学温度为27.1，将长期稳定性试验的温度设定为30，还有一个安全的缓冲。目前这个设定温度已被第气候区和第气候区的政府广泛接受。还要为这些地区的长期稳定性试验设定一个相对湿度值。在温度确定为30的情况下，空气中的水分就必须是个恒定值。当我们使用第气候区的平均绝对湿度值（0.016319kg/kg）时，30的相对湿度就是61.3%（RH＝100×PD /PS 其中PD为水蒸气的分压，PS 为在指定温度下的饱和水蒸气压）。因此，第气候区的长期稳定性试验条件就设定为30/RH65%，浮动范围2/RH 5%。 　　二、为什么采用30/RH65%，而不是 30/RH60%作为中间试验条件？ 　　为了减少稳定性试验中对保持不同温度和湿度的测试样品数量的要求，2003年2月ICH颁布的新版ICH Q1A（R）中规定中间试验条件为30/RH65%，而不是30/RH60%。此结果是基于RH65%和RH60%对稳定性试验数据的影响可以忽略不计的基础上。 　? 如果测试样品在加速试验（40/RH75%）条件下6个月内质量发生显著变化，建议在中间试验（30/RH65%）条件下进行至少12个月的稳定性试验。 　　 三、为什么采用 （50/环境湿度）作为更为剧烈的稳定性试验条件？ 　　 除了长期稳定性试验和加速稳定性试验的指导原则外，ICH还颁布了一些特别的试验方法以适应“特殊运输条件和气候地区”的要求。例如，为了验证药品在特别干热环境下的稳定性，用1批样品在（50/环境湿度）条件下进行最多3个月的稳定性试验。在此情况下，温度比加速试验高了10度，湿度与真实环境相同，且湿度可能会非常低，甚至低于10%。在此条件下考察测试样品耐干热的情况。根据此项试验结果，再结合长期、加速和影响因素试验的结果，药品制造商可以优化那些可能在极端干热环境下运输或储存的产品的包装。 　　四、为什么采用25/RH80%作为更为剧烈的稳定性试验条件？ 　　 为了应付湿度极大的情况，ICH指导原则中提出：一批样品要在25/RH80%的条件下进行最多3个月的稳定性试验。这种提法与巴西提出的以50/RH90%条件下3个月的试验代替40/RH75%条件下6个月的加速试验的建议是相悖的，而且WHO的指导原则中并不明确是否要在加速试验以外再作其他试验。矛盾的焦点是ICH的稳定性试验专家组要引入25/RH80%的试验！这个问题在科学上和高湿地区进行的稳定性试验中得到了一些意外的结果。 　　格林研究了在不同条件下药片吸水和解吸的情况，其研究结果如下： 表4 不同条件下药片吸湿增重的情况 　 由以上结果可以看出：1、温度上升导致吸收的水分下降，16/RH60%比31/RH70%和41/RH84%条件下吸收更多的水分；2、温度在31以上，吸收的水分可能少于温度相对较低，但湿度恒定的情况，这是因为高温条件下水的解吸过程也加快；3、在30以上，多数固体制剂的解吸比吸附进行得要快。 　 从格林试验中我们得到如下结论：1、30以下可以避免水过快地解吸；2、高湿可以促进水的吸收，但高于80%便无实际意义，反而会使测试装置被微生物污染；3、27/