天然海洋药物要点.pptVIP

天然海洋药物 （1）膜海鞘素B 1978年Rinctlart从加勒比海膜海鞘科—(Jidemn心ftc)被囊动物Trididemnum solidum中分离出了一些具有显著抗病毒活性的化合物，命名为膜海鞘素A、B、C、D和E（didemnin A，B，C，D和E）。 5种化合物的区别仅在结构末端(R)的取代基．而不同的取代基与生物活性密切有关。末端为乳酰基脯氨酸的膜海鞘素B抗病毒活性比末端为N-甲基亮氨酸的膜海鞘素A强l0倍。动物实验结果说明膜海鞘素B虽有抗病毒作用，但毒性相当大。 （1）膜海鞘素B 膜海鞘素A和B除了抗病毒以外尚具有很强的杀灭细胞的作用。体外实验结果说明膜海鞘素B的细胞毒作用（即杀灭细胞的作用）比膜海鞘素A大10倍。动物体内抗癌作用亦较A强。 250kg被囊动物中分离得到25g膜海鞘素B，供美国癌症研究所进行系统的药效学和毒理研究以及Ⅰ期、Ⅱ期临床试验。膜海鞘素B为第一个进入临床试验的抗癌海洋天然化合物。Ⅱ期临床试验结果证实膜海鞘素B对非何杰金淋巴瘤和中枢神经瘤（星形细胞瘤／成胶质细胞瘤）有一定的疗效。 （1）膜海鞘素B 鉴于膜海鞘素B在被囊动物中的含量甚微，国外学者进行了膜海鞘素B的半合成和全合成及结构改造研究，发现一种同系物去氢膜海鞘素B的抗癌活性为膜海鞘素B的6倍。 （2）Bryostatin 1 1968年Pettit从墨西哥海湾一种海洋苔薛动物总合草苔虫中提取到具有显著抗癌活性的物质，可使患PS白血病细胞小鼠的存活期延长一倍。然而由于样品来源和分离技术问题，未能从中分离得到其抗癌活性成分。 1972年从墨西哥海湾未能再次找到具有抗癌活性的苔薛动物。在此期间发现加利福尼亚海湾苦药动物的提取液显示很强的抗癌活性。 1976年从采自加利福尼亚海湾的苔葬动物中也提取到有很强抗癌活性的物质。生物分类学研究表明，这种苔萤动物也是总合草苔虫，说明东太平洋有着丰富的总合草苔虫资源，可为其抗癌成分的研究提供足够的样品来源。 1982年Fettit采集了500kg总合草苔虫，从中分离到0.12g粗大的平行六面体结晶，命名为Bryostatin l。应用单晶x衍射技术测定了化学结构。此后Pettit对墨西哥海湾、加利福尼亚海湾和日本Sagami海湾的总合草苔虫进行化学成分的研究，共分离得到15种化合物，命名为Bryostatin1一Bryoststin 13和A、B。 这些化合物均具有苔藓吡喃环骨架，具有显著的抗癌活性。其中Bryostatin 1的活性最强，可选择性地抑制人体癌细胞，如白血病、肾癌、黑色素瘤和肺腺癌。动物实验结果说明不同计量使患P388淋巴细胞白血病小鼠的存活期延长52％－96％，患卵巢肉瘤M531小鼠的存活期延长31％－68％。 美国癌症研究中心对Bryosatin 1显著的抗癌活性极为关注，并于1990年进行了人的I期临床试验，首例黑色素瘤患者经5年治疗后仍生存，两例卵巢癌患者用合适的治疗剂量，3年后仍生存，又观察了6例患有非何杰金氏淋巴瘤、黑色素瘤和肾癌患者。 （3）Dolastatin类化合物 公元60年代古罗马自然科学家就记载了有关印度洋海兔的生理活性。对于地中海海兔Dolabella的毒性也早有文献记载。 1972年又是Pettit发现印度洋毛里求斯海兔的提取液具有显著抗癌活性。1982年自l000kg海兔中分离得到28.7mg抗癌活性很强的化合物，命名为Dolastatin l0。 （3）Dolastatin类化合物 该复杂化合物的全合成，制备了l3g样品进行临床试验。1995年11月进入I期临床试验。 在此期间从合成的Dolastatin 10类似物中选择了Auri statin PE，在日本进行7例Ⅰ期临床试验。 （3）Dolastatin类化合物 自海兔中还分离得到多种Dolastatin类化合物，其中Dolastatin 11为新类型的环肽，具有独特的活性。美国肿瘤研究中心已于1995年3月将其列入临床前研究。 （3）Dolastatin类化合物 类似物Dolastatin 15也是抗癌活性极强的化合物，目前正进行临床试验。其合成类似物LU l03793已于欧洲进行I期临床试验。而在美国即将进入Ⅱ期临床试验。 （4）Ecteinascidin 743 l969年Sigel等就报道了加勒比海中的一种被囊动物的提取物对P388白血病小鼠显示显著抗癌活性。1982年又发现其具有免疫调节作用，但未能从中分离得到其活性成分。 1986年Rinehart从该被囊动物中分离得到6种化合物，其中Ecteinascidin 743的量最高。药理实验结果显示该化合物对P388白血病、B l 6黑色素瘤和M 5076卵巢癌等肿瘤模型均有显著活性，该化合物目前已进入I期临床试验。