新型紫杉烷类多药耐药逆转剂和合成及构效关系和地研究.pdf

Thcsis ofPh．D．De伊∞ C越愀e Academy西№dtcalsc记nces＆Pe酝ng洳ion№dicnlcollege 摘要 第一部分 肿瘤细胞的多药耐药是导致肿瘤临床化疗失败的主要原因之一，耐药肿瘤细胞 通常会对许多化学结构和作用机制不同的抗肿瘤药物产生交叉耐药，最终导致药物 疗效降低甚至失去治疗作用。因此开发有效的多药耐药逆转剂是克服肿瘤耐药、提 高化疗效果的重要手段，也一直是国内外的研究热点。迄今为止，多药耐药逆转剂， 主要是P—gp逆转剂已经发展到了第三代。 养物Ts．19中分离得到的一类新型紫杉烷类化合物，具有紫杉烷独特的6／8／6元母核结 构，含量高达培养物干重的2～5％(w／w)。前期研究发现，这类化合物具有较强的肿 瘤多药耐药逆转活性，且来源易得，不受自然资源限制，可望由此出发通过结构修 饰与改造发现活性更强、低毒、具有自主知识产权的新型紫杉烷类多药耐药逆转剂。 此基础上，为寻找逆转活性更强的化合物，本论文采用酶一化学法，通过结构设计 taxirIine系列)。 分别以9仅．羟基．s认、1 01伊去乙酰．SIA、5a．去乙酰．Sn和1邻．去乙酰．S队； C8个紫杉烷类化合物为原料，依据药 4(20)，11．紫杉二烯以及1叩．去乙酰．sinenxaIl 物构效关系原则设计了五条主要的路线，重点对s认的9a位和5a位进行衍生化修 NMR(1HNMR、”C 饰，共合成95个目标化合物，结构经1D NMR)和(HR．) ESI．MS确证，并对这些化合物进行了体外逆转活性评价，测得所有化合物作为多 三种耐药细胞株抑制增殖作用。药理活性结果表明：31个衍生物逆转活性较强，其 中23个衍生物显著强于阳性对照药维拉帕米。 在此基础上，分析了衍生物结构及其药理活性并初步总结了构效关系：1) 性较弱；3)1 01伊OMe取代的紫杉烷类化合物多数具有较强的逆转活性；4)1筇．OH 的衍生物逆转活性不佳。 4 nesis ofPh．D．Degree chinese Un{0nMedicnt AccldetHy西MedicnlScie托ces＆Pebng College 上述结果为紫杉烷类化合物的进一步结构优化及药物候选物的确定奠定了基 础。 关键词：紫杉烷； 肿瘤多药耐药性； 多药耐药逆转剂； 构效关系研究 第二部分 胞系TS．19愈伤组织(5 kg)经乙醚回流提取后，进一步利用乙醇冷浸提取。运用 硅胶柱色谱结合高效液相色谱的方法，对提取物进行了反复分离纯化。除得到实验 结构为5位-hydroxy-2仅，101伊diacetoxy-l 2仅，5a，l咿triacetoxy-1 2仅-benzoxy-4a，9a，1 A2780) 进行细胞毒活性评价，和对肿瘤耐药细胞株A549／taXol进行了肿瘤多药耐药逆转活 性评价。结果表明：化合物1-5均无明显的细胞毒活性，但是对肿瘤耐药细胞株都 具有一定的逆转活性，特别是化合物4表现出较强的MDR逆转活性，其10脚浓 度下的逆转活性为同条件下阳性对照药维拉帕米的两倍。 关键词： 紫杉烷； MDR逆转活性；细胞培养； 中国红豆杉 5