新型抗抑郁药物Prx-00023和合成.pdf

中文摘要 新型抗抑郁药物Prx-00023的合成 摘 要 抑郁症是一种精神紊乱性疾病，常常表现为情绪低落、 睡眠障碍、身心疲惫，并且发病率较高，能增加自杀倾向以 及引起其他的精神症状。引起抑郁症的因素有很多，包括生 物学、心理学以及社会文化等多方面的因素，但其具体的原 因仍然不是很清楚。而一些神经递质，如5．羟色胺(5一HT)、 去甲肾上腺素(NE)、多巴胺、谷氨酸和Y一氨基丁酸都已经 应用于抑郁症病因学的解说。 5-HT是一种重要的神经递质，它不仅影响许多生理功 能如血管收缩、体温调节、性行为、疼痛、食欲和睡眠等， 而且一些神经精神紊乱性疾病如抑郁症、焦虑症和精神病与 其有很大关系。尤其是5．HT的缺乏在引起抑郁症方面起非 常重要的作用。所以，市场上出现了许多5-HT受体激动剂 以及部分激动剂药物，通过提高5-HT水平来改善或治疗抑 和NE再摄取抑制剂(SMUs)一文拉法辛等，但是大部分 抗抑郁药物都有严重的副作用。如SSRIs，它的份额占到世 界范围内抗抑郁药物市场的60％，经常会导致性功能障碍、 饮食紊乱、睡眠障碍等不良反应。它们可以增加大脑中5-HT 的水平，但是由于选择性较低而间接地激动所有的5-HT受 体，所以就导致了这些药物产生严重的副作用。 基]乙酰胺盐酸盐)，由EPIX公司通过G一蛋白偶联受体模型、 中文摘要 筛选技术以及最佳化合物设计技术发现的一种新型、有效的 用于治疗抑郁症的5-HTlA受体激动剂。临床研究数据表明， Prx．00023是一个具有良好的耐受性、高亲和力、高选择性 的5．HTlA受体配基，是完全的激动剂。III期临床试验结果 表明其在治疗抑郁症方面有着很好的疗效，副作用较少。有 关数据证明分别使用Prx．00023和安慰剂的病人对于性功能 和嗜睡方面的影响相似。所以，鉴于以上多种优点，Prx．00023 可能成为未来抗抑郁药物市场上很有发展潜力的药物。 目的：通过查阅文献与路线设计，采用新的合成方法对 进行合成，为进一步进行衍生物的制备从而发现新的高活性 分子提供依据。 方法：重新设计合成路线，主要包括一些重要中间体的 合成，其具体方法如下： (1)在合成中间体A(1．(3．硝基一苯基)．哌嗪)过程中，通 过加入催化剂以及改变原料加入方式来提高其产率。 (2)以邻苯二甲酰亚胺钾盐、1，4．二溴丁烷、中间体 A为起始原料，经过亲核取代反应制得化合物C(N-【4一[4．(3一 硝基苯基)哌嗪基]．1一丁基]邻苯二甲酰亚胺)，然后经肼解反 应制得中间体D(4．【4．(3一硝基苯基)哌嗪基】一1．丁基胺)。 (3)以环己基甲醇为起始原料，经过卤代反应、磺化 反应制得环己基甲磺酸钠，将其用浓盐酸酸化后再与氯化亚 砜反应制得重要中间体G(环己基甲磺酰氯)。 (4)以中间体D、中间体G为原料，首先经亲核取代 反应制得化合物H(C．环己基．N一[4．[4．(3．硝基苯基)一哌嗪】．1． 丁基】甲磺酰胺)，再经还原反应、乙酰化反应以及最后成盐， 中文摘要 最终得到目标物Prx．00023。 结果：①通过改变试验条件将中间体A的收率提高到了 226．0℃。 ②合成了重要中间体C，产物为黄色固体，收率：91．3％， 熔点：149．4～149．7℃，其结构已经经过核磁得到确认。 ③采用新方法合成了中间体D，产物为黄色固体，收率： 87．2％，熔点：45．0～46．O℃。 ④合成了中间体G，由于该化合物不稳定，制得后未经 处理直接用于下一步反应。 ⑤合成了中间体H，其为白色固体，收率：92．O％，熔 点：82．0～83．0℃，其结构已经经过核磁及液质联用技术加以 鉴定。 ⑥采用新的方法合成了目标化合物Prx．00023，其为白 二氯甲烷=1：10)，其结构已经通过核磁以及液质联用技术加 以鉴定。 结论：通过反复试验与总结，改变试验条件提高了中间 体A的产率，并且采用新的合成路线制得了中间体D及中 间体G，最终在国内首先完成了新型抗抑郁药物5-HTlA激动 剂～PⅨ．00023的合成，为进一步进行衍生物的制备从而发 现新的高活性分子提供依据。 氯化