过氧化物酶增殖物激活受体γ抑制大鼠肝星状细胞生长和转化生长因子-β1诱导和结缔组织生长因子表达.pdf

爹。擘薹震 孙凯 PPARy抑制大鼠HSC生长和TGF-BI诱导的CTGF表达 过氧化物酶增殖物激活受体丫抑制大鼠肝星状细胞生 长和转化生长因子一B1诱导的结缔组织生长因子表达 专 业： 外科学 博士研究生： 孙凯 导 师： 汪谦教授 中山大学附属第一医院肝胆外科(广州，51080) 摘要 肝纤维化是多种慢性肝损伤因素如病毒性肝炎、自身免疫性肝病、酗酒 等所致的可逆的共同病理改变，并最终导致晚期不可逆性肝硬化发生。如何 早期阻止并逆转肝纤维化已成为基础和I插床学科所共同关注的问题。其中， stellate cells，HSC)亦称肝窦贮脂细胞或Ito细胞，其增 肝星状细胞(hepatic 殖活化是肝纤维化发生发展的关键事件。在肝损伤过程中，HSC活化并转化 为成纤维样细胞，表现为细胞大量增殖、失去维生素A贮存能力、表达Q．平 matrix，ECM)， 滑肌肌动蛋白并过量产生、沉积细胞外基质(extracellular 抑制HSC增殖活化成为逆转肝纤维化治疗的有效策略。 factor 多种细胞因子和生长因子如转化生长因子-pl(transforminggrowth beta，TGF．B1)可通过刺激HSC活化并诱导其过量产生新胶原而促进肝纤维 化进程。TGF．Bl是损伤修复过程中结缔组织生成的强力刺激信号，但其促胶 tissue 原生成作用是间接通过结缔组织生长因子(connectivegrowthfactor， CTGF)介导。CTGF是一种分子量为38kD的C末端富含半胱氨酸的分泌多 肤，属于即刻早期基因CCN家族成员之一，在细胞增殖、迁移和细胞外基质 的产生、沉积过程中作用广泛。TGF．Bl是肝纤维化过程中始发的致纤维化因 物学作用的下游效应分子，因而阻断TGF一6l—CTGF信号途径可能成为肝纤维 躐 化逆转治疗的有效方法。 过氧化物酶增殖物激活受体(peroxisomeproliferator-activatedreceptor， PPAR)是配体活化的核转录因子，属于核激素受体超家族，包括a、D／5和1， 三种亚型，在细胞增殖和分化过程中起重要作用。近年来研究证实，PPARy 在内皮细胞、血管平滑肌细胞、单核巨噬细胞、HSC等多种细胞中广泛存在。 X a， PPARy与其配体结合并活化后，继而与维甲酸X受体(retinoidreceptor responseelement，PPRE)结合 的PPAR反应元件(peroxisomeproliferating 从而调控靶基因袭达。既往的体内或体外实验己证明，PPARy活性降低与 HSC纤维母细胞样活化关系密切，而给予活化的HSC多种内源或外源性 PPARy配体可显著抑制HSC纤维生成活性。但此种抑制效应是否真正由PPA脚 所介导还不确定，因为PPA脚配体尚具有PPARy非依赖性生物学作用，且其具 体作用机制亦不明确。 根据既往研究成果，我们推测PPARy活化可能成为肝损伤过程中对抗肝纤 维化的保护措施，而PPARy活化最终抑制HSC生长并下调CTGF表达可能是其 作用机制之一。为了验证此假说，本实验中我们观察了PPARy配体对大鼠HSC 生长及TGF．8l诱导的CTGF表达的作用情况。 第一部分过氧化物酶增殖物激活受体丫对大鼠肝星状细胞增殖与 凋亡的影响