研发与GMP相关的知识要点详解.ppt

讲课内容 原料药GMP相关知识 制剂GMP相关知识 药品研发各阶段对GMP的适用性要求简介 原料药GMP：认证范围 按药品注册批件载明的相应产品通用名称认证，一般描述为： 4.1.1化学合成：*****、****、****原料药 新产品注册申报阶段，因未取得注册批件而不能对GMP增项。 未取得GMP证书的企业，在取得《药品生产许可证》后，可进行增项并注册申报工作。 GMP认证工作需在产品取得新药证书后进行，每个原料药都需要单独通过GMP认证。通过后，在证书中增项。 原料药GMP：厂区 原料药车间建于全年最多风向下方（图纸中常标有风玫瑰图）。 精干包GMP车间洁净度符合D级。若规定细菌内毒素/微生物限度者，车间应严格监控微生物污染水平并采取灭菌措施。车间应符合消防安全的要求（火灾自动报警、气体自动灭火等）。 生产与检验区应分开，IPC可设在生产区内。 生产β内酰胺类药物应专线并使用独立的空气净化系统，排风口应远离进风口，排出室外的废气应净化。 生产激素类、细胞毒性、高活性化学品应专线并使用独立的空气净化系统。在建立一定的防护措施前提下与其他药品共线生产的管理措施，依ICH Q9采用危害分析关键控制点（HACCP）对共线生产潜在的风险进行评估。 原料药GMP：设备 应使用密闭生产设备，打开设备操作时应有避免污染的措施。 同一设备多品种使用应有充分的清洁验证过程，难清洁部件应当专用。同品种连续生产，设备应进行小清场。残留物影响下批质量者应进行彻底清洁，需要进行风险评估。 进行终产品精制、干燥的GMP洁净区内的设备应有相应的防爆设施 物料从一般区至洁净区需要通过管道连接。因而，原料药精制脱色后必须过滤，将滤液压入或抽入洁净区的结晶罐内。严格检查过滤器及滤材是否符合工艺要求，并制定清洗过程，做好记录。 采用箱式干燥时，烘盘宜为不锈钢材质、烘布不掉纤维，定时翻烘 禁止使用含有石棉的过滤器材。 原料药GMP：物料 首次采购的三批物料应进行全检。经全检合格后，建立供应商审计系统后，在以后同来源的物料可进行至少有鉴别项的部分检验。工艺助剂（钯炭催化剂；无水硫酸钠、五氧化二磷、变色硅胶、分子筛等干燥剂；氮气、氢气）、剧毒原料、特殊物料（极其昂贵的）以及转移至本企业另一生产地的物料可免检，提供供应商检验报告即可。 起始物料标准应具有鉴别、无机/有机/溶残杂质、手性纯度、含量测定等分析方面充分受控的足够证据。 ICH Q7指出，起始原料是指分子结构中对分子的药理活性有贡献的或是有重要意义部分。可以是市售的、按合同或商业协议从一个或多个供应商处购得的， 也可以是由企业自制的。因而，起始原料不必为GMP产品，可以向化工厂采购、定制合成、自产自销。但必须满足严格的受控标准。 原料药GMP：工艺规程 生产的起点及工序应当与注册批准的要求一致。 工艺规程的内容： （一）所生产的中间产品或原料药名称。 （二）标有名称和代码的原料和中间产品的完整清单。 （三）准确陈述每种原料或中间产品的投料量或投料比，包括计量单位。如果投料量不固定，应当注明每种批量或产率的计算方法。如有正当理由，可制定投料量合理变动的范围。 （四）生产地点、主要设备（型号及材质等）。 （五）生产操作的详细说明，包括： 1.操作顺序； 2.所用工艺参数的范围； 3.取样方法说明，所用原料、中间产品及成品的质量标准（写出编号）； 4.完成单个步骤或整个工艺过程的时限（如适用）； 5.按生产阶段或时限计算的预期收率范围； 6.必要时，需遵循的特殊预防措施、注意事项或有关参照内容； 7.可保证中间产品或原料药适用性的贮存要求，包括标签、包装材料和特殊贮存条件以及期限。 原料药GMP：工艺规程 工艺规程需要固定投料量范围（±10%）、收率范围（±30%）以及SM/IM/TM质量标准。 批量被固化在工艺规程中，不同批量均要进行工艺验证。 反应时限控制若用IPC检验确定的，可仅写出时间范围。 前期生产工艺的中控程度可较低，越接近最终工序中控越严格。 多批次需返工者，返工操作应纳入工艺规程中。 个人见解： IPC分析时间一般不要超过反应总时间的20%，以利于合成人员及时判断。 原料药GMP：工艺验证 原料药GMP：生产操作 在批准范围内生产操作调整所发生的IPC检测超标不需要进行调查（见GMP 29.2条），但应保证下游产品仍符合批准的标准。 合格的SM与IM可以混合合并，混合操作包括小批次增大，多批零头混合。 母液回收所得产品在符合批准的标准后，应独立批次。 精制结晶步骤应按工艺要求，严格控制结晶浓度、温度、酸碱度等工艺参数；根据生产品种不同的具体要求，制定结晶周期及降温曲线等 原料药GMP：质量系统 杂质档案：可采用相对保留时间（RRT）鉴定SM/IM/TM产生的各杂质及含量范