PEG-PCL共聚物纳米粒降解行为及其用作药物载体的研究.pdfVIP

PEG-PCL 共聚物纳米粒降解行为及其用作药物载体的 研究 摘 要 脂肪族聚酯，如聚己内酯（PCL）、聚丙交酯（PLA）、聚乙交酯（PGA） 等在医药方面具有广泛的用途，近年来引起人们的注意。由生物相容 性和可降解性的两亲性共聚物（如PEG-PCL,PCL-PEG,PCL-PLA-PEG） 自组装形成的纳米粒子（胶束）,近年来在药物输送系统成为一个热 点。聚合物及其制品性质对作为药物载体的应用极其重要，包括胶束 形态、大小、稳定性、孔隙率、降解行为和水/油分配系数等等。胶 束在水溶液中的稳定性和降解行为对药物包封率、药物的释放行为等 有很大影响。 本文合成了一系列线型和星型PEG-PCL 嵌段共聚物，并研究了在 水性介质中的胶束形态。分别以含有单氧基的 MPEG、含有两个羟基 的PEG、含有三个羟基的3－arm PEG 以及含有四个羟基4－arm PEG 为大分子引发剂，在辛酸亚锡催化下，引发己酸内酯开环聚合，制得 线型和星型两亲性嵌段共聚物。用核磁共振（1HNMR）和凝胶渗透色 谱(GPC)对PEG-PCL 的分子量和分子组成进行研究。结果表明，所得 共聚物得到了预期结果。 采用沉淀/溶剂挥发法制备共聚物胶束。用动态光散射（DLS）测 定了共聚物的水合粒径及其分布。结果显示，所制备的胶束粒径大小 iv 在15－35nm 之间，属于纳米粒子，多分散指数（PDI）均小于0.4， 大小均一；同一类型的PEG-PCL 共聚物，随着共聚物中疏水链的增大， 共聚物胶束的粒径也增大。使用原子力显微镜（AFM）观察了胶束的 形貌。星型共聚物与线型共聚物形成的胶束一样具有典型的核－壳结 构。但是由于星型共聚物分子的分子结构与线性共聚物不同，因此形 成的胶束微观结构也有差别。线型共聚物的胶束结构较松散；星型共 聚物由于亲水链段具有共同的联结点，其亲水链段在疏水核外运动受 限，形成太阳花（sun-flower）一样的形态，结构紧凑。1HNMR 测定 胶束水溶液中的结构。结果显示在水中的1H NMR 图看到很微弱的PCL 特征峰，PCL 嵌段在水中呈高度的压缩状态，为固态，两嵌段共聚物 在水中自组装形成了PCL 嵌段组成的固态内核和PEG 嵌段组成的水化 外壳。 线型和星型 PEG-PCL 嵌段共聚物自组装的纳米粒子在 PBS 溶液 （pH=7.4）中,37℃下降解时间长达六个月。目前，已报道的降解行 为研究主要集中在研究固体或凝胶状态下共聚物本身。两亲性共聚物 作为药物载体时，研究其纳米粒子（胶束）在水溶液中稳定性（降解 性）更有实际意义。PCL 均聚物降解长达2 年，由于纳米粒子在水中 比表面积极大，其降解行为也大不相同。用DLS, 1HNMR 及GPC 考察 四种PEG-PCL 共聚物的降解行为。在胶束状态下，线型和星型嵌段共 聚物降解速度要远远大与膜状或凝聚状态。线型和星型嵌段共聚物胶 束中PCL 链段长度对降解速度有很大的影响，PCL 链段较长的共聚物 降解较慢，胶束稳定时间也较长。整个降解过程可以分为两个部分： v 最初降解阶段，由于PEG 的溶胀作用，水分子可以通过PEG 外壳接触 和PEG 连接的PCL 链段；同时，由于PCL 链段的疏水性和结晶性，水 分子难以自由接触 PCL 链段构成的疏水内核。水解主要发生在 PEG-PCL 胶束的核－壳结构的核表面，这一阶段共聚物纳米粒径较稳 定，略有增大。在第二阶段，由于早期酯键的水解在PCL 核产生了孔 道和空隙，更多的CL-CL 和EO-CL 酯键断裂。在降解过程中，CL 片 段不断产生并扩散进入水溶液，凝聚成不溶物。线型和星型共聚物具 有不同的降解速率，这是由于它们不同的分子结构造成。 以吡喹酮(praziquantel，PZQ)为模型药物，用沉淀/溶剂挥发法， 制备PEG-PCL 两嵌段共聚载药胶束。采用DLS 测定载药胶束的粒径， 载药胶束的粒径小于空白胶束。载药量和包封率与共聚物的疏水链段 长度有关。 关键词：聚乙二醇－聚己内酯，两亲性嵌段共聚物，胶束，降解，载 药 vi CHARACTERIZATION AND DE