三氧化二砷对狼疮小鼠脾脏CD+细胞IFN和IL-4基因启动子甲基化的影响.pptVIP

PBS组 IFN- ? 启动子甲基化率： MRL vs C57 PBS组MRL/lpr狼疮小鼠IFN- ?启动子区平均甲基化率(8.1±12.4)% 显著低于C57BL/6J小鼠 (63.1±23.5)% ，P0.05； PBS组 IL-4启动子甲基化率 ：MRL vs C57 PBS组MRL/lpr狼疮小鼠IL-4启动子区平均甲基化率(14.0±14 .7)% 显著低于C57BL/6J小鼠(55.0±18.2)%，P0.05； ATO组 IFN- ?启动子甲基化率 ：MRL vs C57 ATO组MRL/lpr狼疮小鼠IFN- ?启动子区平均甲基化率(46.9±31.6)%与C57BL/6J小鼠(51.9±20.0)%之间无显著性差异，P0.05 ； ATO组 IL-4启动子甲基化率： MRL vs C57 ATO组MRL/lpr狼疮小鼠IL-4启动子区平均甲基化率(52.0±28.6)%与C57BL/6J小鼠(59.0±17.7)%之间无显著性差异，P0.05 ； 5-AZA+ATO组 IFN- ?启动子甲基化率 ：MRL vs C57 5-AZA+ATO组MRL/lpr狼疮小鼠IFN- ?启动子区平均甲基化率(50.0±29.2)%与C57BL/6J小鼠(51.9±22.3)%之间无显著性差异, P0.05； 5-AZA+ATO组 IL-4启动子甲基化率 ：MRL vs C57 5-AZA+ATO组MRL/lpr狼疮小鼠IL-4启动子区平均甲基化率(51.0±22.0)%与C57BL/6J小鼠(60.0±24.3)%之间无显著性差异，P0.05 PBS组：(8.1±12.4)% ATO 组：(46.9±31.6)% ATO+5-AZA组：(50.0±29.2)% MRL/lpr小鼠组内IFN- ?基因启动子甲基化率 PBS ATO 5-AZA+ATO 三氧化二砷对MRL/lpr狼疮小鼠脾脏CD4+T细胞IFN- ?和IL-4基因启动子甲基化的影响 研究背景 系统性红斑狼疮 病因发病 机制未明 多器官、 多系统受累 激素、免疫抑 制剂治疗为主 大量自身 抗体产生 系统性红斑狼疮 系统性红斑狼疮发病机制 SLE T、B 细胞的过度活化 T细胞DNA呈低甲基化 DNA甲基化酶的活性下降 自身抗体、免疫复合物形成 IFN- ?和IL-4明显升高 系统性红斑狼疮发病机制 目前认为，DNA甲基化和组蛋白乙酰化等表观遗传学机制在系统性红斑狼疮的发病机制中起重要作用。 三氧化二砷（ATO）的临床应用 我国自1992年率先采用亚砷酸治疗急性早幼粒细胞白血病获得成功，缓解率高，副作用小。 美国FDA于2000年批准ATO注射液上市作为复发性急性早幼粒细胞白血病的二线治疗药物。 Leoni F, Gianfaldoni G, Annunziata M, et al. Arsenic trioxide therapy for relapsed acute promyelocytic leukemia: a bridge to transplantation[J]. Haematologica, 2002, 87(5): 485 - 489. ATO研究进展 ATO能通过改变DNA甲基化水平来影响、调控基因的转录。如：促进多种肿瘤基因（bcl-2、p53、p16等）启动子的甲基化。 2006年法国学者Pierre Bobé等在《BLOOD》杂志上发表论文提出ATO对狼疮鼠有治疗作用。 Bobe P, Bonardelle D, Benihoud K,et al. Arsenic trioxide: A promising novel therapeutic agent for lymphoproliferative and autoimmune syndromes in MRL/lpr mice[J]. Blood, 2006, 108(13): 3967-3975. 本课题组研究基础 体内 研究 ATO对BXSB狼疮小鼠有免疫抑制作用 体内 研究 ATO能降低发病早、晚期的MRL/lpr小鼠血清抗ds-DNA抗体、IFN-?和IL-4的水平 体外 研究 ATO能抑制MRL/lpr狼疮鼠CD4+T细胞的增殖，降低其IFN-?和IL-4的基因转录和翻译水平 ATO能提高MRL/lpr狼疮鼠脾脏及淋巴结的DNA甲基化水平 体内 研究 研究目的 研究目的 MRL/lpr狼疮小鼠和C57小鼠脾脏CD4+T细胞IFN- ?和IL-4基因启动子甲基化的对比； 观察ATO对MRL/lpr狼疮小鼠脾脏CD4+T细胞IFN- ?和IL-4基因启动子甲基化的影响；