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第四章 新型发酵技术制药 东南大学生命科学与医学工程学院 夏强 4 微生物工程制药 4.1 微生物发酵制药的基本方法 4.2 抗生素 4.3 微生物产生的生理活性物质 4.4 微生物制药的质量控制  4.1 微生物发酵基本方法 发酵原料预处理灭菌 淀粉制糖，培养基配制，间歇灭菌，连续灭菌，无菌过滤) 无菌空气制备：粗滤，过滤(过滤介质的选用) 菌种扩大培养 斜面菌种，摇瓶种子，种子罐 发酵及控制(发酵参数检测及反馈控制) 固态发酵： 三角瓶，浅盘，池式通风固态发酵，固体发酵罐 液态发酵： 厌氧发酵：如啤酒，黄酒，葡萄酒发酵 通风发酵：机械搅拌式，气升式(氨基酸，抗生素等) 半固态发酵 发酵类型：间歇式，流加式，连续式 流加：碳源，氮源，其它物质的流加 生物药品，提取工艺流程的基本模式 发酵或培养 （培养基预过滤和无菌过滤，空气无菌过滤，尾气过滤） ? 预处理(加热、调pH、絮凝) ? 细胞 ?灭活处理 ?细胞分离 (沉降、离心、过滤) 上清液（含胞外产品） ? 细胞 细胞破碎 （高压均质处理、研磨、溶菌处理） 细胞碎片分离（离心分离、萃取、过滤） ? 收集上清液或包涵体 ? 初步纯化 （沉淀、吸附、萃取、超滤） ? 高度纯化 （层析、离交、亲和、疏水、吸附、电泳） ? 成品加工（无菌过滤、超滤、冷冻干燥、喷雾干燥、结晶 4.2 抗生素 4.2.1 抗生素的分类 4.2.2 抗生素药物的命名 4.2.3 抗生素的生产方法 4.2.4 几种抗生素的介绍 4.2.5 抗生素筛选的新方法 4.2.1 抗生素的分类 A：根据抗生素的化学结构分 共有八类: β-内酰胺类 四环类 环内酯类 多烯大环类 多肽类 苯烃基胺类 蒽环类 其它类 内酰胺类抗生素主核 四环素 B：根据抗生素的作用对象分类 抗细菌，抗真菌，抗肿瘤等 抗细菌抗生素(又可细分为抗革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌，广谱) 杆菌肽( bacitraacin) 头胞霉素(Cephalosporins) 氯霉素(Chloramphenicol) 金霉素(Chlotetracycline) 环丝氨酸霉素(Cycloserine) 红霉素(Erythromycin) 庆大霉素(Gentamycin) 卡那霉素(Kanamycins) 青紫霉素(Lividomycin) 林可霉素(Lincomycin) 麦迪霉素(Mydemycin) 新霉素(Neomycin) 新生霉素(Novobiocin) 竹机霉素(Oleandomycin) 土霉素(Oxytetracycline) 青霉素(+)(Penicillin) 利福霉素(Rifamycins) 核糖霉素(Ribostamycin) 多粘霉素(-)(Polymycin) 相模霉素(Sagamicin) 四环霉素(Tetracycline) 万古霉素(Vancomycin) 短杆菌素(Tyrothricins) 链霉素(-) 抗真菌抗生素 两性霉素B(Amphoteri cin B) 杀假丝菌素(Candicidins) 灰黄霉素(Griseofulvin) 制菌霉素(Nystatin) ?抗肿瘤抗生素 放线菌素(Actinomycins) 光辉霉素(Mithramycin) 丝裂霉素(Mitomycin) 肉瘤毒素((Sarkomycin) 抗生素杀菌作用的机制 4.2.2 抗生素药物的命名 没有统一规则；常用的命名法有： 根据生产菌命名：在产生菌的生物学属名或种名后加上“霉素”或“菌素”；如：青霉素，头孢菌素。 按照化学结构与性质命名：多用于化学结构明确的抗生素： 按发现产生菌的地名命名：如西伯利亚霉素；菲律宾霉素等； 按作用对象命名：制癌菌素，制霉菌素，抗真菌素； 其它：如用发现单位的名称； 4.2.3 抗生素的生产方法 （1） 微生物发酵法 （2） 化学合成法，少数抗生