ChHalogenation药物化学.ppt

* * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * 5、酰胺及相关化合物α-氢的卤代 6、羧羟基的卤置换反应 通常卤化剂有三卤化磷、五卤化磷、三卤氧磷、亚硫酰卤、硫酰氯、光气、草酰氯以及新型卤化剂如氰尿酰氯、三苯基磷/四氯化碳和卤代烯胺等。脂肪酸要比芳香酸快一些，芳环连有推电子基能提高反应活性，而连有吸电子基时会降低反应活性。 非甾体消炎药氟灭酸酯中间体 抗抑郁药三甲丙嘧嗪 抗癫痫药物溴桂酸胺 Sec.4 醇、酚和醚的卤置换反应 卤-卤交换 醇的直接置换卤化 通过磺酸酯置换 其他方法 酚羟基的卤置换 醚链的断裂卤代 1 卤-卤交换 Finkelstein卤素交换反应，SN2原理, 多用于RI、RF制备。 常用溶剂：DMF、丙酮、丁酮、四氯化碳、二硫化碳、 2 醇羟基的直接置换卤化 醇：（活性顺序SN1）苄醇、烯丙醇 3o﹥2o﹥1o 卤化剂：卤化氢、氢卤酸、卤化磷、含硫卤化物 可逆平衡反应：1）醇、HX的活性， HI?HBr?HCl?HF 2）移除H2O 镇静催眠药 ——卤化氢、氢卤酸 阿托他汀钙 胆固醇限速酶 异维A酸 美容药 抗血栓药 ——硫卤化物 埃索美拉唑 H+/K+ 腺苷三磷酸酶抑制剂 奎的平富马酸盐 安定药 ——磷卤化物 西替利嗪 非镇静抗组胺药 头孢吡肟 3 磺酸酯卤置换 磺酸酯是易通过醇与磺酰卤反应获得，而且在大多数情况下能保持原有醇的构型。同时磺酸负离子是良好的离去基团，易与不同的卤化试剂发生SN2反应，醇的卤置换产物构型选择性地发生翻转。常见的磺酸酯甲基磺酸、苯磺酸、对甲基磺酸、三氟甲基磺酸和全氟正丁基磺酸酯。 异丙叉伪尿苷 咖啡醇 诺菲呋酮 抗炎 4 酚羟基的卤置换 奈韦拉平抗病毒药 抗焦虑药Pagoclone 5 醚的卤置换反应 碳氧单键化合物醚在不同条件下与卤化试剂作用，通过亲核取代使醚键断裂转化为卤代烃。氢卤酸如HI、HBr 、KI/H3PO4是最为常见，反应大多遵循SN2反应机理 。 * * * * * * * * * * * * 四）次卤酸及其衍生物为卤化剂 五）其它卤化方法 1、硫酰氯、卤素互化物为卤化剂 2、芳汞化卤解反应 3、芳香烃卤甲基化——Blanc反应 卤甲基化试剂：甲醛-卤化氢、多聚甲醛-卤化氢、卤甲醚 等。质子酸：硫酸、磷酸、乙酸和Lewis acid等均可催化反应。 二、芳杂环上的亲电卤化反应 富电子体系吡咯、呋喃、噻吩等易于发生取代反应，不同 芳杂环反应活性顺序为吡咯 呋喃 噻吩 苯 。 Sec.3. 亲电加成卤化反应 与卤素加成 加成卤官能化反应 与卤化氢的加成 硼氢化-卤解反应 一、与卤素的加成 与氟的加成 因C-F键能较高而使反应非常激烈，容易伴有取代、聚合等副反应。可采用惰性氮气来稀释，同时控制反应在-75℃以下进行。反应的机理，一般为自由基历程 。 溴和氯的加成 生成顺式、反式加成混合物。当双键上连有苯环时，有利于开放碳正离子的形成，增加同向加成产物的比例，同时也引发碳正离子的其他反应。近年来发现的离子液体,为亲电加成立体选择性提供了十分有利的反应介质。 异二卤化物的生成 二、不饱和烃与卤化氢、氢卤酸的亲电加成 三、 卤官能化反应 烯烃的卤羟基化、卤烷氧基化、卤胺基化、卤酯化反应 HIV蛋白酶抑制剂L734中间体 四 硼氢化-卤解反应 不饱和烃的硼氢化是亲电加成，但不服从Markovnikov规律 ；烃基硼用卤素单质、卤素互化物等处理，则可得到硼被卤素取代的产物；保留原有硼化物的立体化学结构。 五、羰基化合物的卤取代反应 醛酮α-氢的卤代 羧酸α-氢的卤代 酰卤α-氢的卤代 酯和内酯α-氢的卤代 酰胺及相关化合物α-氢的卤代 羧羟基的卤置换反应 1、醛酮α-氢的卤代 抗哮喘药 2、羧酸α-氢的卤代（Hell-Volhard-Zelinsky） 3、酰卤α-氢的卤代 酰卤的α-卤化要比羧酸更加容易，而实际上醛酮的卤化也要比酰卤活性低一些。 4、酯和内酯α-氢的卤代 药物合成反应基础BASIC ORGANIC REACTIONS FOR DRUG SYNTHESIS College of Chemical and Pharmaceutical Engineering 课程概要 课程目的：较系统掌握化学药物及中间体制备中重要反应和合成基本原理。 课程内容：卤化反