3、国际药政政策趋势分析及监管力度.ppt

辨识分析GMP等法规动态趋势，基于风险评估实施过程控制 质量保证部 张啸2015年03月26日 第三章：厂房与设备 3.6增加防止交叉污染的措施与其风险级别相适应，同时规定了需使用专用设施的生产情况。 质量风险管理是EU GMP修订的核心 将质量风险管理放在了与生产质量管理、质量控制、质量保证同等位置。 第五章 生产 第17-21节做出了变更，包括增加一个新节，来改进预防交叉污染的指南，并参阅毒理学评价指南。 第27-30节增加一个供应企业资质新节，确保原料药按GMP生产，包括供应链可追溯。 35-36节，澄清与协调有关对起始物料测试的期望； 71节介绍了供应限制指南。 第八章 投诉、质量缺陷和产品召回 由基本原则、投诉、召回 基本原则、人员与组织、包括可能的质量缺陷的投诉处理与调查规程、调查与决策、根本原因分析及纠正预防措施、产品召回及其他潜在风险降低措施 质量风险管理基本原则 附录一 良好的生产管理规范——无菌药品修订：在技术方面按照ICH Q9和ICH Q10指南GMP方面的变更。 MHRA数据完整性定义工业指南：用户权限管理员职责、审计追踪、数据审核、数据保留、数据存档、计算机系统验证…… FDA法规 FDA增加较多人员，美国进口中国API增多，生产不规范、造假，加大飞行检查力度、现场检查； 中国FDA人员核心职责：关注中国API，关注QC数据的真实性，全过程 目录 化学原料药生产起始物料的选择和论证要求 欧美注册中杂质控制策略新要求 FDA将推行的质量度量措施概述 FDA确立了最终的检查指南 FDA成立OPQ（美国FDA药品质量办公室） 2014年度FDA?GMP检查中国药企缺陷问题汇总分析 EU GMP不符合报告揭示的缺陷分析 美国cGMP近10年发展动态回顾及对我国的启示 欧盟：化学原料药生产起始物料的选择和论证要求 2014.9.16 ICH Q11指南（原料药研发和生产（化学实体和生物技术/生物制品实体）） 近期申报人与质量评审官在起始物料界定上意见不同变得越来越频繁 。 为了便于做出适当的评估，需要提交原料药生产工艺的详细描述、起始物料合成的流程图，包括所有溶剂、试剂、催化剂和工艺助剂。由于被界定为关键的步骤需要在GMP条件下实施，所以要对在整个合成路线中各转化步骤对原料药质量的关键程度进行评价。生产工艺的描述必须足够详细，以证明工艺和其相关的控制策略能持续地保证原料药具有令人满意的质量。只有对所有步骤的关键性都进行了讨论，才能对起始物料进行论述。 风险与距生产工艺尾端步骤数之间的关系取决于2个因素，一个是原料药的物理特性，另一个是杂质的形成、去向和清除。原料药的物理特性是由最终结晶步骤和之后的操作决定的（例如，粉碎、微粉），所有这些都发生在生产工艺的尾端。 如ICH Q11中的定义（从前体分子片断形成原料药化学结果合成所涉及的步骤），申报资料应包括有足够的化学转化步骤，以了解杂质的生成、去向和控制。后期步骤的中间体的重结晶和成盐步骤可以显著影响原料药的杂质谱。但是，也需要提交较早合成步骤的资料，以了解杂质被带入的风险，及证明所拟的控制策略足以转移该风险。因此，重结晶和成盐均不能被作为化学转化步骤，像粉碎或过筛这样的步骤也不太可能对原料纯度产生影响。 短的合成路线一般是不会被接受的。 生产工艺的详细描述（例如，从起始物料到原料药）应包括所有对原料药质量比较关键的合成步骤。要提交实际存在杂质和潜在（即，那些基于反应机理可能会生成的杂质，副反应、降解产物、所用的试剂、催化剂和溶剂）杂质的形成、去向和清除的讨论。为达到此目的，需要有用于检测和定量实际和潜在杂质的分析技术。 起始物料的质量标准应包括已知杂质、未知杂质和总杂质的适当限度，以及适当时，包括在合成中使用的溶剂、试剂和催化剂的限度。 欧美注册中杂质控制策略新要求 ICH –M7：限制潜在致癌风险对药物中脱氧核糖核酸活性（诱导基因突变）杂质的评估与控制 共线设施、设备 ICH-Q3d ICH –M7：限制潜在致癌风险对药物中脱氧核糖核酸活性（诱导基因突变）杂质的评估与控制 2013.02.06征求意见；2014.06.23发布；2016.01实施。 杂质结构确认：进行基因毒性试验或控制到未检出水平（成品、质量） EMA-169430/2012 在共享设施生产不同药品使用风险辨识设立健康暴露限度指南 2012.12.31征求意见，2014.11.20发布；2015.06.01实施 50m距离 清洁验收：分装头内、球阀、管道内外、硅胶管；淋洗法、擦拭法、剪样法（滤包）、贴邮票法（不规则表面） PIC/S组织成员对共线设施污染防治要求更加严格（国际药品认证合作组织，中国计划2016年加入，二三类国家不会再查厂） ICH-Q3d 元素