第二章麻醉药教案分析.pptVIP

模板来自于 / * 模板来自于 * 局麻药的发展 普鲁卡因具对氨基苯甲酸酯结构。 由此人们也认识到了氨代烷基侧链的重要性 可卡因分子中复杂的爱康宁环只不过相当于氨代烷基侧链的作用。 从可卡因到普鲁卡因的发展过程，启示人们可以从简化天然产物的结构来寻找新药。 这也是以天然化合物结构出发设计和发现新药的典型例子之一。 局麻药的结构类型 1、芳酸酯类（Aromatic acid esters） 普鲁卡因结构中含酯基，易被体内酯酶水解，导致麻醉作用不够强（与可卡因相比） 贮存过程中也会发生水解，不够稳定。 想办法减缓酯基水解 1）增加空间位阻来减慢酯基水解速度——苯环上引入其他基团，合成了 氯普鲁卡因Chloroprocaine） 羟普鲁卡因（Hydroxyprocaine） 改变芳伯氨基——增加的稳定性 2）对位-NH2以烷氨基取代，局麻作用增强，但毒性增大。 如丁卡因（Tetracaine,1-12）局麻作用比普鲁卡因强10倍穿透力强，至今临床上仍广泛应用。 二、局麻药的结构类型 3）侧链碳链改变 麻醉作用时间延长，稳定性增强。如徒托卡因（Tutocaine,）, 也是增加空间位阻，减慢酯基水解速度，并可使局麻作用时间延长 4）羧酸酯中，以电子等排体—S— 代替—O—，脂溶性增大，显效快. 如硫卡因（Thiocaine,1-16）局麻作用强于普鲁卡因，但毒性也 增大，目前因为毒性大已停用。 电子等排：电子结构相似的原子、游离基、离子、基团和分子具有相似的理化性质。如同族原子的性质相似。 局麻药的结构类型 2、酰胺类 最早发现的酰胺类局麻药是广泛应用的利多卡因（Lidocaine），局麻作用比普鲁卡因更强, 作用时间比普鲁卡因延长1倍。同时具有较好的抗室性心律失常作用，目前也被用作抗心律失常药。 局麻药的结构类型 酰胺类型的局麻药还有： 三甲卡（Tremecaine） 丙胺卡因（Prilocaine） 甲哌卡（Mepivcaine） 都在临床上得到了广泛了应用。 三甲卡因（Tremecaine） 丙胺卡因（Prilocaine） 局麻药的结构类型 特别是布比卡因（Bupivcaine） 是临床上最常用的局麻药，它的局麻作用较利多卡因强约4倍，强效，长效，安全。 局麻药的结构类型 3、氨基酮类（Amino ketones） 芳酸酯局麻药结构中的酯基中的—O—，以电子等排体—CH2—代替，就形成了酮类化合物。也具局麻作用。 如达克罗宁(Dyclonine)、法立卡因(falicaine) 局麻药的结构类型 4、氨基醚类（Amino ethers） 5、氨基甲酸酯类（Amino carbamates 典型代表药物 盐酸普鲁卡因（Procaine Hydrochloride） 化学名: 4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯盐酸盐（4-Aminobenzoic acid –2- (diethylamino) ethyl ester Hydrochloride） 又名奴佛卡因（Novocaine） ·HCl 盐酸普鲁卡因（Procaine Hydrochloride） 外观：本品为白色结晶或结晶性粉末，mp154-157℃, 溶解性：易溶于水，略溶于乙醇，微溶于氯仿， 酸碱性：2%水溶液的pH为5-5.6 碱化：水溶液用NaOH或Na2CO3碱化，析出普鲁卡因，mp57-59℃,pKa8.8，弱碱性。 盐酸普鲁卡因（Procaine Hydrochloride） 合成：多种方法 国内主要采用的合成路线： 以对硝基甲苯为原料，经重铬酸或空气氧化为对硝基苯甲酸，与β-二乙氨基乙醇酯化，用二甲苯共沸脱水，制得硝基卡因——对硝基苯甲酸二乙氨基乙酯，再以铁粉在酸性条件下还原，制得普鲁卡因，最后与盐酸成盐即得。 盐酸普鲁卡因（Procaine Hydrochloride） 生产过程中注意： 1、分子中的酯基易水解，水解速率受温度和pH值影响较大。 温度升高水解速度增大， pH增大水解速度增大，pH2.5时水解速度也增大，在的pH值为3-3.5时最稳定。 因此本品的注射液pH3.5-5.0，灭菌以100℃30 min 为宜。 药典规定 本品要检查酸度和澄清度（对氨基苯甲酸溶解度在水中溶解度小）， 注射剂要检查对氨基苯甲酸含量。 盐酸普鲁卡因（Procaine Hydrochloride） 2、本品结构中含芳伯氨基，易被氧化变色 温度升高和pH增大都加速氧化，紫外线、氧、重金属离子加速氧化 所以在制备注射剂时要： 控制温度和pH， 通入惰性气体， 加入抗氧剂（焦亚硫酸钠） 加入金属离子掩蔽剂（EDTA—二钠盐） 盐酸普鲁卡因（Procaine Hyd