16药物的变质反应和代谢反应精要.pptVIP

第十六章 药物的变质反应和代谢反应 学习目标 1．掌握药物发生水解和自动氧化反应的结构类型、外界影响因素，药物代谢反应的类型。 2．理解药物的化学结构与水解、自动氧化等变质反应的关系，各种代谢反应类型的特点。 3．了解药物变质反应的类型、机制，CO2对药物质量的影响，药物代谢反应的催化酶系，药物代谢的生物效应。 第一节 药物的变质反应 水解反应：最常见 自动氧化反应：最常见 异构化反应 脱羧反应 聚合反应 空气中二氧化碳对药物质量的影响等 一、药物的水解反应 （一）水解反应的类型 包括盐类、酯类、酰胺类及其衍生物、苷类、醚类、卤烃类以及其他结构类型药物的水解。 1．盐类的水解 如磺胺嘧啶钠、地巴唑的水解→产生沉淀 2．酯类的水解（最普遍） 如解热镇痛药阿司匹林的水解 3．酰胺类及其衍生物的水解 产物为羧酸和氨基化合物，如对乙酰氨基酚、异烟肼（酰肼类）及苯巴比妥（酰脲类）的水解 4．苷类、醚类的水解 如氨基糖苷类链霉素的水解 5．卤烃类的水解 如氮芥类的水解 6．其他结构类型药物的水解 如肟类药物、腙类药物、脒类药物等也易水解 （二）影响水解的结构因素 1．电性效应：酰基碳原子所带正电荷越大，越有利于亲核试剂进攻，越易水解。羧酸衍生物类药物（RCOX）水解速率为酚酯＞醇酯＞酰脲＞酰肼＞酰胺。 2．空间效应：（1）在水解基团邻位引入体积较大的非亲核性取代基时，因空间位阻，不利于亲核试剂的进攻，使水解减弱。如普鲁卡因与利多卡因 （2）邻助作用加速水解。如阿司匹林分子结构中羧基作为亲核基团，又在酰基邻位，发生分子内亲核进攻，起催化作用，使水解加速。 （三）影响水解的外界因素及预防水解措施 1．水分：防潮防水。金属膜分片包装片剂；粉针剂 2．酸碱度：羧酸衍生物、卤烃类和多肽类等药物在强酸、碱性下易水解，苷类、醚类和多糖类在酸性下易水解。加缓冲液将药液调节至水解速度最慢pH。如盐酸肾上腺素注射液的pH3～4时较稳定。 3．温度：升温则水解加速。 4．赋形剂和溶剂的影响：硬脂酸钙与硬脂酸镁是片剂常用的赋形剂，与某些药物共存是可促进该药物的水解。 二、药物的自动氧化反应 （一）自动氧化的结构类型 包括酚类、芳胺类、巯基类、碳碳双键类、杂环类及其他类型。 1．酚类与烯醇类 如去甲肾上腺素在空气中易氧化为红色的去甲肾上腺素红，进一步聚合为棕色的多聚体。 2．芳胺类 如磺胺类药物、普鲁卡因、对氨基水杨酸钠 3．巯基类 如卡托普利 4．碳碳双键类 如维生素A 5．杂环类 如含呋喃环、吲哚环、噻吩环、噻唑环、吩噻嗪环等杂环结构的药物可生成开环化合物或醌型化合物或在杂原子上生成氧化物。 6．其他类 醛类、仲醇类等易自动氧化为相应的酸和酮。 （二）影响自动氧化的结构因素 1．C-H键的自动氧化：含醛基的药物最易氧化，因受邻近极性基团的吸电子诱导效应影响，C-H键电子云密度减少，使键合能力减弱，故易氧化。 2．O-H键的自动氧化：酚类、烯醇、仲醇类。酚类由于苯环和氧原子间存在p-π共轭，使电子云偏向苯环，O-H键易断裂，发生氧化。 3．N-H键的自动氧化：芳伯胺因为芳胺的N原子上p电子与苯环发生p-π共轭，使苯环上的电子云密度增高，易被氧化。 4．S-H键的自动氧化：巯基S-H键比酚类或醇类的O-H键更易自动氧化，是由于硫原子半径比氧原子大，其原子核对核外电子约束力较弱，易给出电子。如半胱氨酸常做油溶性抗氧化剂。 （三）影响自动氧化的外界因素及防氧化的措施 1．氧气：密封，安瓿装惰性气体，注射用水预先煮沸排氧后充二氧化碳至饱和，加抗氧化剂。 2．光线：日光中的紫外线能催化自由基的形成；光的热辐射导致药物温度升高。避光，黑纸包裹或棕色容器装药品。 3．酸碱度：在碱性条件下易发生自动氧化，酸性条件下不易发生。将药液调至最稳定的pH。 4．温度：升温加速氧化。 5．重金属离子（铁、铜、锌等）：可催化药物的自动氧化。可在药液中添加EDTA-2Na等螯合剂来掩蔽重金属离子。 三、药物的其他变质反应 （一）异构化反应 一些药物在光照、受热及溶液pH改变时会发生顺反异构、旋光异构和差向异构等异构化反应，导致药物变质，使疗效降低，甚至产生不良反应。 如维生素A长期贮存，即可部分发生顺反异构化，生成4-顺式异构体和6-顺式异构体，改变了维生素A的全反式构型，使其药理活