8第八章镇痛药与镇咳药分析报告.pptVIP

第八章 镇痛药与镇咳药Analgesics and Antitussives 学习要求 掌握吗啡、哌替啶的结构、化学名、理化性质、体内代谢及用途 熟悉合成镇痛药的结构类型和作用机制与构效关系 了解美沙酮、喷他佐辛的结构和用途 了解镇痛药的发展 第一节 镇痛药 Analgesics 镇痛药的分类 植物来源生物碱类 半合成高效镇痛药 合成镇痛药 内源性镇痛物质（肽类） 其他类型 一、天然植物有效成分 阿片生物碱－－－吗啡 吗啡的发现 公元前200年古希腊人用罂粟的浆汁（阿片）来治疗疾病 1804年，从罂粟未成熟的浆果中提取分离得到纯品吗啡 1927年阐明其化学结构 1947年确定分子式 1952年全合成成功 1968年证明其绝对构型。 1.吗啡的化学结构特征与性质 3-酚羟基：具弱酸性，易氧化 6-醇羟基：中性，易脱水 醚桥键：中性，对酸不稳定，易水解失水 N-CH3：碱性，可用于成盐 7,8-双键：可还原成饱和环 2.吗啡的性质 旋光性： 天然吗啡呈左旋 酸碱两性：D环的叔胺基呈碱性 pka 8.0 A环酚羟基呈弱酸性 pka 9.9 可溶于NaOH或Ca(OH)2,不溶于NH4OH 通常利用其碱性与盐酸成盐供临床使用。 稳定性：盐酸吗啡水溶液不稳定，易产生氧化反应。 原因：结构中的酚羟基. 反应机理：游离基反应 氧化产物：双吗啡（主要），N-氧化吗啡（次要） 影响因素： 空气中的氧、日光、紫外线及金属离子 最稳定pH范围 pH=4, 防止氧化措施：调节pH3～5，使用中性玻璃并充 N2 加入抗氧剂，如：焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠和EDTA-2Na (1) 吗啡的氧化（稳定性 ） (2).吗啡的鉴别 与中性FeCl3作用显蓝色（酚羟基特征） 与甲醛－硫酸作用显蓝紫色（Marquis反应） 与钼酸铵－硫酸作用可产生由紫色 蓝 色 绿色等颜色变化 与NaNO2/HCl作用后，加氨水显黄棕色（很灵敏，可用于检查可待因中微量的吗啡） 吗啡的鉴别 吗啡的鉴别 与HCl或H3PO4共热，可脱水重排为阿朴吗啡， 阿朴吗啡为多巴胺受体激动剂，临床用作催吐药 吗啡的结构改造与修饰 修饰位置与类型 1. C3和C6羟基； 2. 7，8位双键还原 3. N-CH3以其他烃基取代 3.吗啡的结构修饰与半合成镇痛药 吗啡的N-CH3的改造 (1)吗啡的N-CH3去除，活性丧失； (2)将吗啡的叔胺改成季铵盐，活性显著降低； (3)用其它烷基，链烯烃或芳烃基取代活性降低， 只有N-β-苯乙基去甲吗啡（N-β-Phenylethyl－normorphine）镇痛作用约为吗啡的14倍。 (4)用烯丙基、环丙甲基、环丁甲基等不饱和基团或小环的基团取代后，由激动剂转成为拮抗剂。 二、合成镇痛药 吗啡喃类：那洛非尔、丁啡喃 苯吗喃类：喷他佐辛、氟镇痛新 苯基哌啶类：哌替啶、芬太尼等 氨基酮类：美沙酮 其他类：曲马多、苯噻啶等 左啡诺（Levorphanol），镇痛作用约为吗啡的4倍 （二）苯吗喃类 吗啡结构去C环，E环 喷他佐辛的性质与合成 1）叔胺呈碱性 可与酸成盐 常用盐酸盐 2）酚羟基 可与FeCl3/H2SO4呈黄色 3) 双键 使KMnO4退色 喷他佐辛的合成 2.哌替啶与芬太尼的合成 芬太尼的合成 3.哌替啶的性质 (1)生物碱的性质 与苦味酸作用生成黄色苦味酸盐（m.p188～191℃ ） 与硫酸－甲醛试液作用显橙红色（与吗啡的蓝紫色区别） （2）稳定性 具有酯的性质：酸、碱催化下易水解， pH=4时最稳定。但短时间煮沸一般不致破坏。 4. 哌替啶的体内代谢 (四)苯基丙胺类（Phenylpropylamines） 美沙酮的性质 旋光性：左旋有活性 碱性：游离分子呈碱性，常用盐酸盐 结构中含有羰基，但羰基特征性质弱 不能与苯肼等生成缩氨脲或腙 不能被钠汞齐或异丙醇铝等还原 盐酸美沙酮的合成 拮抗性镇痛药 阿片受体纯拮抗剂和拮抗性镇痛药的构象特点 1) Snuder认为：在镇痛药三点结合部位外，另有 两个连接区域：激动剂结合部位和拮抗剂结合部位 2）N上烯丙基完全处于e键时，可与拮抗剂位置结合即为纯拮抗剂；若处于a键时，则相反 3） N上烯丙基处于a键和e键位置以一定比率平衡 时，则为混合激动－拮抗剂 内源性肽类与吗啡的构象 μ阿片受体激动剂的构象特点 八、镇痛药的发展趋势 1.寻找专属性的κ受体激动剂 2.提高药物对μ受体亚型的选择性作用 3.作用于外周的阿片受体