抗甲状腺药物和肝损害分析.ppt

作 用 机 制 增加肝血流量 抑制细胞杀伤因子释放 稳定肝细胞膜及溶酶体膜 抑制活性氧 促进肝细胞再生 增加肝血流量 进入肝细胞 增加肝脏组织供氧量 增加肝血流量 改善肝脏微循环 抑制细胞杀伤因子释放 稳定肝细胞膜及溶酶体膜 抑制活性氧 促进肝细胞再生 清除肝细胞代谢产物 增加肝血流量 湖南省人民医院肝病内科 唐世刚 药物性肝病,又称为药物性肝损害（Drug induced liver injury, DILI） 1、流行病学 2、药物性肝病的发病机理 3、药物性肝病的临床特点和类型 4、药物性肝病的诊断 5、抗甲状腺药物与肝损害 6、治疗原则 损肝药物高达1000多种，几乎遍及各类药物包括抗生素、抗结核药、抗真菌药、降血脂药、解热镇痛药以及中草药。 进入21世纪，药品+保健品3万种；加上食品添加剂和环境污染物，人类暴露于6万种以上化学物质威胁中。 药物性肝病占住院黄疸患者的2～5%、急性肝炎的10%、急性肝衰的25%，占中老年肝炎患者的40%。 接受药物治疗患者住院期间约1%可发生Dili， 实际人数推测可能为报道数的10-16倍以上。Eur J Clin Pharmacol 2005,61:135 药物性肝病—流行病学 肝脏的药物代谢 药 药 物 物 代谢激活 代谢激活 （第 （第 1 1 相反应） 相反应） 修复机制 修复机制 CYP450 CYP450 细胞凋亡 细胞凋亡 细胞死亡 细胞死亡 遗传因素 遗传因素 脂质过氧化 脂质过氧化 膜功能损害 膜功能损害 活性中间体 活性中间体 共价结合 共价结合 蛋白质 蛋白质 酶功能损害 酶功能损害 细胞坏死 细胞坏死 环境因素 环境因素 蛋白质 蛋白质 获得抗原性 获得抗原性 变态反应 变态反应 灭活、解毒 灭活、解毒 核酸 核酸 基因突变 基因突变 癌变 癌变 · · 致畸 致畸 （第 （第 2 2 相反应） 相反应） 谷胱甘肽 谷胱甘肽 S S 转移酶 转移酶 葡萄糖醛酸转移酶 葡萄糖醛酸转移酶 环氧化物水解酶 环氧化物水解酶 稳定代谢物 稳定代谢物 药物/毒物→氧化/还原（1相酶类）→结合反应（2相酶类）→胆汁排泄（3相反应） 一、非免疫机制 1、毒性代谢产物的作用：CYP450途径：如自由基、氧基或脂质过氧化导致细胞坏死和凋亡。 2、药物性肝内胆汁淤积：主要是肝细胞基底膜和毛细胆管的转运体、离子交换、钠钾ATP酶、肝细胞膜脂膜结构的完整性发生改变。 二、免疫机制 1、药物引起变态反应：与肝特异性蛋白结合，ADCC 2、药物诱发CYP抗体：药物与CYP共价结合修饰蛋白，激活TH，刺激B细胞产生抗体 药物性肝病—发病机理 (一)药物性肝损害的诊断分类 1989年国际医学科学组织理事会（Council for International Organizations of Medical Scrences , CIOMS) 建立，最近由FDA药物肝毒性委员会（Drug Hepatoloxicity Steering Committee)修订 ww.fda.gov/cder/livertor/presentations2005 肝细胞损伤型：ALT ≥3 ULN 且 ≥ 5  胆汁淤积型 ：ALP ≥2 ULN 且 ≤ 2   混 合 型 ：ALT ≥3 ULN，ALP ≥2 ULN，2 5 药物性肝损害分类 ALT/ULN ALP/ULN ALT/ULN ALP/ULN ALT/ULN ALP/ULN 药物性肝病临床分类 急性、亚急性 慢性 其它 肝细胞性损伤 胆汁淤积性损伤 单纯性 炎症性 混合性损伤 亚临床性肝损伤 慢性肝实质损伤 慢性肝炎 脂肪变性 磷脂沉积症 肝纤维化、肝硬化 慢性胆汁淤积 肝内胆汁淤积