2010中国药典大环内酯类分析.ppt

2010版中国药典大环内酯类抗生素的主要增修订及展望 山东省药品检验所 刘福艳 2010年9月10日 主要内容 大环内酯类抗生素的结构特点及主要分析方法 2010年版药典大环内酯类抗生素标准增修订介绍 大环内酯类抗生素质量分析展望 大环内酯类抗生素的结构特点及主要分析方法 分类 按来源分类 按年代分类 按大环结构分类 按来源进行分类 大环内酯类抗生素可分为天然发酵产物和半合成产物。如红霉素、吉他霉素、交沙霉素、麦白霉素、麦迪霉素等为天然发酵产物； 将红霉素与其他有机酸成盐得到的琥乙红霉素、乳糖酸红霉素、依托红霉素、硬脂酸红霉素等等； 或将红霉素A组分进行改造而成的罗红霉素、克拉霉素等半合成产物； 以及将16元环大环内酯进行酰化而得的丙酸交沙霉素、醋酸麦迪霉素、乙酰螺旋霉素等 。 按年代分 红霉素于1952年被Lilly公司开发，是第一个药用的十四元环大环内酯类抗生素，其主要组分为红霉素A。琥乙红霉素、乳糖酸红霉素、依托红霉素等一系列第一代大环内酯类抗生素 80年代，对红霉素A组分进行化学修饰，产生了罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、氟红霉素、竹桃霉素等第二代大环内酯类抗生素。 上世纪90年代，通过将红霉素结构上的C-3克拉定糖脱去并氧化为羰基，获得了酮内酯类第三代大环内酯类抗生素。其主要代表为泰利霉素。 按结构分 均由一个大环内酯为母体，通过羟基以苷键和1～3个分子的去氧氨基糖或二甲氨基糖缩合成碱性苷。 琥乙红霉素、乳糖酸红霉素、依托红霉素、硬脂酸红霉素、罗红霉素、克拉霉素、地红霉素、氟红霉素、竹桃霉素等为14元环大环内酯类抗生素。 阿奇霉素为15元环大环内酯类抗生素。 泰洛星、吉他霉素、交沙霉素、丙酸交沙霉素、麦迪霉素、醋酸麦迪霉素、乙酰螺旋霉素等为16元环大环内酯类抗生素。 十四元环结构 14元环大环内酯类抗生素代表药物的结构 十六元环吉他霉素 十六元环乙酰螺旋霉素 结构特点 多组分 紫外吸收多在末端 主要分析方法 鉴于以上结构特点，早期该类抗生素的分析方法主要采用薄层色谱法、微生物法、显色分析法和荷移比色法。目前高效液相色谱成为了此类化合物的常规分析方法。与此同时，电化学方法、高效毛细管电泳、近红外光谱法等一些新的检测方法也应用于大环内酯类抗生素的分析中。 2010年版药典大环内酯类抗生素标准增修订介绍 质量标准增修订要点 鉴别 组分测定与有关物质 溶出度 含量测定 品种收载情况 大环品种名单.doc 增修订项目介绍 鉴别 标准中凡用HPLC法测定组分含量以及有关物质的品种均采用HPLC法作为鉴别，并增加部分品种的TLC法鉴别，大部分品种HPLC法和TLC法并列，可任选一项 原料药也有用IR作为鉴别，如罗红霉素 有紫外吸收特性的品种也可用UV法作为鉴别，如麦白霉素、交沙霉素；部分品种采用显色反应 组分 乙酰螺旋霉素标准品组分测定典型色谱图 有关物质有关物质.doc 除琥乙红霉素仍采用TLC法外，2005版采用TLC法的均修订为HPLC法，共计26个 完善了HPLC系统适用性要求，明确主峰与指定杂质的分离度 增加特定杂质的控制（如阿奇霉素）和总杂的控制（如罗红霉素）； 首次对红霉素及其衍生物有关物质检测方法进行了统一。 溶出度 基本情况 除乳糖酸红霉素是供注射用外，其他均为口服制剂（片、胶囊、干混悬剂、颗粒）。由于原料的水溶性较差，因此要求口服制剂检查溶出度或释放度。共25个制剂，其中2个红霉素肠溶制剂检查释放度，其他均检查溶出度；颗粒剂中包衣颗粒和非包衣颗粒制订了相应的溶出度检查法（如罗红霉素颗粒）。 方法 溶出液的测定有6个品种采用直接紫外—可见分光光度法（231～235nm波长处）、9个品种采用硫酸显色反应后紫外—可见分光光度法（482nm波长处）、10个品种则采用HPLC法（阿奇霉素、克拉霉素和罗红霉素由硫酸显色法修订而成）。 硫酸显色法时采用自身对照法，以抵消辅料的干扰； 多组分品种亦采用自身对照法，以消除组分比例差异对结果的影响。 溶出度介质可加酶，如麦白霉素胶囊和罗红霉素胶囊，有的还规定胰酶的加入量。 具体品种及方法——溶出度.doc 含量测定 除个别品种（如克拉霉素、罗红霉素、阿奇霉素）采用HPLC法外，其他品种均采用微生物检定法测定效价，本版药典增加浊度法，两法并列供选择。 阿奇霉素系列由微生物法修订为HPLC法，系统适用性试验规定“标准品溶液色谱图应与标准图谱一致”； 罗红霉素系列完善系统适用性实验，增加主峰与红霉素的分离度，并明确与前相邻杂质峰（相对保留时间为0.95）和后相邻杂质峰（相对保留时间为1.2）位置； 依托红霉素为红霉素酯类衍生物，故在微生物法测定含量时，必须使药物完全水解成红霉素，有抗菌活性后，方能测定抑菌能力，本版药典进行了充分研究后将水