卡托普利分析.pptVIP

理化性质 【作用与用途】  临床应用： 　　　 适用于各型高血压。特别对正常肾素型及高肾素型高血压疗效更佳。目前为抗高血压治疗的一线药物之一。60%~70%患者单用本品就能使血压控制在理想水平，加用利尿药则90%有效。本品尤其适用于合并有糖尿病及胰岛素抵抗、左心室肥厚、充血性心力衰竭、急性心肌梗死的高血压患者，可明显改善生活质量且无耐受性，连续用药一年以上仍然有效，且停药后不致反跳。 不良反应： 　　①较常见的有：皮疹，可能伴有瘙痒和发热，常发生于治疗4周内，呈斑丘疹或寻麻疹，减量、停药或给抗组胺药后消失，7%—10%伴嗜酸性细胞增多或抗核抗体阳性。心悸，心动过速，胸痛。咳嗽。味觉迟钝。 　　②较少见的有：蛋白尿，常发生于治疗开始8个月内，其中1/4出现肾病综合症，但蛋白尿在6个月内渐减少，疗程不受影响。眩晕、头痛、昏厥。由低血压引起，尤其在缺钠或血容量不足时。血管性水肿，见于面部及手脚。心率快而不齐。面部潮红或苍白。 　　③少见的有：白细胞与粒细胞减少，有发热、寒战，白细胞减少与剂量相关，治疗开始后3—12周出现，以10—30天最显著，停药后持续2周。 评价：反应中引入了保护基，减少副反应发生的可能性，有利于得到高纯度的目标产物。但同时增加了反应的步骤，使总收率降低。该法适用于新药开发的基础性研究！ 优点：原料价廉易得，反应收率较高及2S和2R差向异构体成盐分离效果良好。 在工业生产中已得到广泛应用。 缺点：原料12-4需要硫化氢来制备，对环境造成一定的污染； 需要对12-7和12-8分离，才能继续下一步反应，而副产物12-8只能水解回收 L-脯氨酸。 评价：该路线经氯代和硫氢酸氨取代引入巯基，无需使用硫代乙酸，避免了 在硫代乙酸生产过程中硫化氢对环境的污染，具有一定的使用价值。 但是，2R异构体仍然存在。 评价：此路线是工业生产中广泛采用的方法之一。 通过吡咯烷与二硫化碳对双键的加成导入巯基，避免了硫代乙酸的使用（环保） 2S和2R差向异构体的混合物，不需要与有机碱成盐，直接通过重结晶便可得到 2S体的纯品，大幅度地简化了操作，总收率也有一定的提高。 评价：此路线的原料甲基羟基丙酸可由异丁醇通过微生物发酵法制备。 该方法选用手性化合物为原料，在构建化合物分子骨架之前就已经获得了 2S异构体，从而大幅度降低了L-脯氨酸的消耗；巯基的引入在整个路线的最后 一步进行，所用的试剂为硫氢化钠，无需使用硫化氢，减少了对环境的污染。 是工业生产卡托普利的重要方法之一。 评价：避免了L-脯氨酸单耗过大，同时所选用的手性有机碱拆分试剂比较 廉价而且可回收套用，因而具有良好的经济效益，在工业生产中得到了 实际应用。此法仍然无法避免对环境带来的污染。 评价：酶法拆分技术，具有立体专一性强，反应条件温和，化学收率较高 产物光学纯度好，对环境的污染小等优点，是一个具有良好应用前景的卡托普利 的制备途径。 评价：此路线是近年报道的合成卡托普利的一个重要方法，具有原料廉价、 操作简便、收率高等优点，是工业化生产的可行途径之一。 * 卡托普利的生产工艺原理 3 1 2 1 1 1 2 1 2 1 2 1 2 1 2 1 2 1 2 合成工艺路线及其选择 3 2 1 4 概述 生产工艺原理及其过程 原辅材料与三废治理 一、概述 卡托普利又叫巯甲丙脯酸，是美国Squibb公司研制开发的第一个口服有效的血管紧张素转化酶抑制剂类抗高血压药物。 1 2 3 （2S）-1-(3-巯基-2-甲基-1-氧代-丙基）-L-脯氨酸 物理性质：白色结晶或结晶性粉末，熔点为103~104℃（结晶自乙酸乙酯/正乙烷混合液），该化合物存在同质多晶现象，稳定晶型的熔点为106℃，而不稳定晶型的熔点为86℃。卡托普利易溶于水、甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、丙酮，难溶于乙醚，不溶于环己烷。 化学性质：卡托普利结晶固体稳定性好，其甲醇溶液也是稳定的，它的水溶液易发生氧化反应，通过巯基双分子键合成二硫化物，在强烈条件下，酰胺也可水解。其氧化反应受pH值、金属离子、卡托普利本身浓度影响。当pH3.5、浓度较高时，卡托普利水溶液较稳定，而过渡金属离子，特别是铜、铁离子的催化作用很强，1ppm的Cu2+就会产生这种催化作用，氧化是通过氧自由基循环进行的。 药理作用： 本药的降压作用于血浆肾素水平有密切关系，对血浆肾素活性高者降压效果更好。该药降压作用特点： ①降压作用强且迅速； ②可口服，短期或较长期应用均有较强降压作用； ③能防止和高血压患者的血管壁增厚和心肌细胞增生肥大，发挥直接及间接的心脏保护作用； ④因为能降低 血管紧张素Ⅱ和醛固酮水平，减轻心脏前、后负荷，所以有改善心功能不全的作用； ⑤对高血压合并糖尿病患者能改善胰岛素依赖性糖