口服缓控释制剂概要.ppt

第九章口服缓控释制剂 一、概述 缓释、控释制剂系指有目的地控制药物释放以达到理想治疗效果的一类给药剂型，使人体获得平稳的治疗血药浓度，使疗效剂量最佳化。 按给药途径，缓控释制剂有各种形式，如口服缓控释制剂、注射缓控释制剂、植入用缓控释制剂、皮肤用缓控释制剂（TTS）等。 （一）名词术语 ①缓释制剂（Sustained－release dosage form）：中国药典2010年版二部将缓释制剂定义为：“缓释制剂系指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者的依从性的制剂。” ②控释制剂（Controlled－release dosage form）：中国药典2010年版将控释制剂定义为：“控释制剂系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者的依从性的制剂。” ③长效制剂（ Prolonged－release）及持续释放（Extended－release）并无严格区别，可以互换使用。 ④肠溶制剂（Enteric coated products）：中国药典2010年版将肠溶制剂定义为：“肠溶制剂系指口服药物在规定的酸性介质中，不释放或几乎不释放，而在缓冲液中大部分或全部释放的制剂”。肠溶制剂是延迟释放（Delayed－release）制剂的一种类型。 实际上，国内外一般文献中，此类词语没有严格统一，往往还与其它一些词语相串用，如extended release, timed-release, slow-release等等 （二）口服缓控释制剂的特点 口服缓控释制剂与普通口服制剂相比具有以下特点： ①对半衰期短或需频繁给药的药物，可以减少服药次数，提高病人顺应性，使用方便。 ②使血液浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。 ③可减少用药的总剂量，因此可用最小剂量达到最大药效。 缓控释制剂虽有上述重要特点，但也存在着一些问题如在临床使用中剂量调整缺乏灵活性等。 （三）适宜制成缓释制剂的药物 1 药物半衰期要适中，不能太快也不能太慢 2 药物能在胃肠道均匀吸收 3 给药剂量相对要小 4 应具有较大的安全治疗窗 5 主要用于治疗慢性疾病而不是急性疾病 三、口服缓控释制剂的缓释技术 口服给药是最常用、最方便的给药剂型，事实上口服缓控释制剂也是目前为止研究最多的给药系统之一，研究内容涉及到与缓控释系统有关的生理学，药物性质及评价方法。 （一）控制溶解速度来控制药物释放 1.制成溶解度小的盐或酯： 青霉素钾（钠）制成青霉素普鲁卡因盐 2.与高分子化合物生成难溶性盐 胰岛素与鱼精蛋白结合成鱼精蛋白胰岛素 3. 控制粒子大小： 药物表面积减少，溶出速度减慢，适用于难溶性药物 （二）控制扩散过程控制药物释放 贮库型 骨架型 1.贮库型（reservoir devices） 在这类系统中，用水不溶性聚合物材料包裹含药核芯周围，释放时，药物先进入聚合物衣膜中，然后扩散进入周围介质中，如图表示贮库型控释制剂中药物的释放，药物穿过聚合物衣膜时顺浓度下降的方向扩散。其释放速度符Ficks第一定律。 2.骨架型装置 在此类释药系统中，固态药物分散在骨架材料中，药物的释放速度取决于药物在骨架材料中的扩散速度而不是固体药物的溶解速度。Higuchi给出了描述这类多孔道骨架系统中药物释放的模型。 分为不溶性骨架型 蜡质骨架型 亲水凝胶骨架型 混合材料骨架型 药物释放的模型 α= [Dε／T（2A－εCs）Cst] 1/2 式中，α－单位面积药物的释放量，mg/cm2；D－药物在释放介质中的扩散系数，cm2/s；ε－骨架材料孔隙率；T－骨架的曲折因子（Tortuosity of the matrix）；Cs－药物在释放介质中的溶解度，mg/cm3；A－药物在片剂骨架中单位体积的药量，mg/cm3。 假设： ①药物释放期内药物释放保持稳态；②ACs，即总有剩余的溶质存在；③充分的漏槽条件；④药物颗粒远小于制剂的体积；⑤扩散系数保持恒定；⑥药物和骨架材料无相互作用。 实际的数据处理时上式通常可简化为下式： α = K t1/2 （三）扩散过程和溶解过程同时控制药物释放 这类系统的典型特征为药核被含有部分可溶性致孔材料的不溶性薄膜所包裹，膜中可溶性材料的溶解为核芯中药物的扩散提供通道；药物从这类缓释系统中的