儿童克罗恩病的治疗技术分析.docVIP

儿童克罗恩病的治疗 克罗恩病(Crohn′s disease，CD)是一种原因不明的慢性非特异性炎症，临床表现为反复腹痛、腹泻，伴腹部肿块、肠瘘、肛门病变，体重下降和生长发育迟缓，并可发生肠外病变，如关节炎、虹膜睫状体炎等。目前治疗方法包括药物治疗、营养治疗、心理治疗及外科治疗，至今仍无法从根本上治愈该病。儿童作为一个特殊的群体，处于不断生长发育的过程，其生理及心理在青春期都面临巨大变化，因此，儿童CD的治疗目标不仅限于诱导和维持缓解、防止复发，避免长期的并发症，改善生存质量，更重要的是促进儿童生长发育，保持健康的生理和心理状态。一、治疗方法 1．药物治疗 (1)皮质类固醇： 儿童活动期CD采用皮质类固醇诱导缓解，控制症状迅速，缓解率为70%～90%[1]。但皮质类固醇可减少免疫细胞凋亡数量，降低肠黏膜免疫系统的耐受能力，长期应用出现Cushing综合征，增加死亡的风险，还易导致激素依赖和(或)耐药。因此，皮质类固醇不宜用于维持治疗[2]。新一代皮质类固醇制剂布地奈德(budesonide)具有抗炎作用强、全身副反应少等特点，Otley和Steinhart[3]认为布地奈德对回肠、升结肠活动期儿童CD有效，但疗效较醋酸泼尼松差。Levine等[4]的一项随机双盲对照研究显示，先给予布地奈德诱导剂量12 mg/d连续4周，然后9 mg/d 7周，最后6 mg/d 3周，缓解率较无诱导剂量组高，且未增加激素相关副作用。对于轻中度活动期儿童CD，布地奈德能否完全替代醋酸泼尼松需进一步观察。 (2)免疫抑制剂： 包括硫唑嘌呤(azathiopurine，AZA)、6巯基嘌呤(6–mercaptopurine，6–MP)及甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)。AZA、6–MP诱导和维持缓解成人CD有效[5,6]，针对儿童CD的研究较少，Markowitz等[7]的一项儿童随机多中心安慰剂对照研究显示，AZA或6–MP可以减少激素的应用并阻止疾病复发，18个月的维持缓解率为90%。Riello等[8]在一项回顾性研究中发现，AZA对儿童CD维持缓解有效，治疗最初4周可出现胰腺炎，恶心呕吐，皮肤反应及虚弱等副作用，大部分对AZA的耐受良好。亚洲儿童对AZA或6–MP的耐受性个体差异大，可能与体内硫嘌呤甲基转移酶的活力低下导致硫鸟嘌呤堆积出现骨髓抑制有关。AZA维持治疗时间的长短尚无定论，一般认为在青春发育期应坚持用药[9]。AZA维持缓解失败时，应考虑尽早使用MTX。 (3)生物制剂： 常见的包括抗TNF–α单抗、抗白细胞黏附分子制剂及其他生物制剂。 TNF–α单抗主要有3种，即英夫利西单抗(infliximab)、阿达木单抗(adalimumab)及赛妥珠单抗(certolizumab pegol)，这些生物制剂证实对治疗儿童CD是有效的[10]。英夫利西单抗是一种人鼠嵌合型单克隆抗体。早期对英夫利西单抗安全性和有效性进行报道的是几个非随机对照研究[11,12,13]，发现部分或完全缓解率均优于传统治疗方法。2003年美国开展了一项名为REACH的重要研究[14]，共纳入112例中重度CD患儿，0、2、6周接受英夫利西单抗治疗，症状改善者再随机分成两组，分别每隔8周和12周接受英夫利西单抗治疗1次，共1年。治疗后第10周，88%患儿有临床应答[儿童CD活动指数(pediatric Crohn′s disease activity index，PCDAI)从基线下降≥15分；总分30分]，55%患儿达到临床缓解(PCDAI 10分)；治疗后第54周，每8周接受1次英夫利西单抗治疗的患儿63%有临床应答，56%达到临床缓解，而每12周接受1次英夫利西单抗治疗的患儿33%临床应答，23%达到临床缓解，两组差异有统计学意义，说明英夫利西单抗对诱导临床应答和缓解有效，对维持缓解也有效。2006年5月美国食品及药物管理局批准英夫利西单抗在儿童中使用，该药开始在儿科中广泛应用[15]。 近十年来，随着英夫利西单抗在儿科领域的广泛应用和深入研究，其在儿童CD诱导缓解中的作用及远期疗效得到越来越多学者肯定。Baldassano等[16]在一项多中心开放双盲安慰剂对照研究中发现，英夫利西单抗治疗12周，100%患儿出现临床应答，48%获得临床缓解，PCDAI、红细胞沉降率(ESR)等指标均得到明显改善。Lamireau等[17]对88例儿童及青少年活动期CD采用英夫利西单抗治疗，C反应蛋白和ESR显著下降，英夫利西单抗治疗第90天，49%症状改善，29%达到缓解，53%停用糖皮质激素，92%停用肠外营养，均未发现严重的不良事件。说明对于难治性中重度的儿童及青少年CD，英夫利西单抗短期治疗是安全有效的。另外，Wanty等[18]对英夫利西单