唑来膦酸原料及注射液可行性报告.docVIP

唑来膦酸原料及注射液研究的可行性报告 一、唑来膦酸概述 1.1 双膦酸盐类药物的研究进展 近年来，随着人类的发展和环境污染的日益加剧，各类肿瘤的发病率均呈增长趋势。据美国 NIH 的数据，肿瘤的发病率已从 50 年代的 0.7‰上升到 1998 年的2.26 ‰，增势明显。目前，在大、中城市里，肺癌、乳腺癌、结直肠癌发病率最高，在农村地区仍然是胃癌、食管癌的发病率最高。恶性肿瘤被誉为人类的“第二号杀手”，仅次于心脑血管疾病。骨代谢并发症为晚期癌症的常见并发症，危及患者的生命并带来巨大痛苦，如癌症引起的高钙血症临床多表现为脱水、骨痛、意识模糊等，极易造成肾功能衰竭和病理性骨折，严重降低了癌症患者的生活质量。恶性肿瘤骨转移是晚期肿瘤的常见疾病，常见于乳腺癌、肺癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤等。由于乳腺癌和前列腺癌患者中位生存期较长，因此更多的患者在发生骨转移后仍会面临治疗的问题；同时由于肺癌的高发生率，尽管患者中位生存时间较短，但骨转移仍是需要引起注意的问题之一。骨转移的并发症包括骨痛、病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症和骨髓功能抑制等，常明显降低患者的生活质量，缩短患者生命时间。据统计，晚期乳腺癌患者出现骨转移后，骨骼并发症的治疗费用占住院费用的 63％，对患者是个沉重的负担。我国由于人们还没有形成良好的医疗保健意识，医疗保健系统还不完善癌症病人往往到了中晚期才发现病情，骨代谢并发症的发生率极高，其治疗药物需求量大。 20 世纪 80 年代以来，人们研究开发了骨吸收抑制剂双膦酸盐类药物，并成功地用于骨钙代谢疾病和一些骨相关疾病的治疗[1]。双膦酸类化合物能牢固吸附于骨的主要组成部分羟基磷灰石的表面，抑制其形成和溶解，双膦酸可抑制软组织的钙化和骨的重吸收。临床研究证实：这类化合物在抑制破骨细胞的重吸收、增加骨重量、减少骨折发生率方面具有显著疗效和较高的安全性，已越来越受到药物化学家和医生们的关注。在细胞水平，双膦酸盐通过诱导破骨细胞凋亡抑制骨重吸收。经过几十年的发展，双膦酸盐类药物已成为恶性肿瘤所致的高钙血症、骨转移和变形性骨炎的一线治疗药物，越来越多的骨转移疾病和骨质疏松症患者接受双膦酸盐类药物的治疗[2]。双膦酸类化合物(1)是焦磷酸(2)分子中连接两个磷酸根的氧原子被碳置换，并对该原子的侧链进行化学修饰后产生的一类化合物。 自 1987 年第一个双膦酸盐类药物－依替膦酸问世以来，已有 10 余种药物陆续上市，形成了三代产品。应用于临床上的第一代双膦酸盐类药物有依替膦酸(etidronate)、氯屈膦酸(clodronate)和替鲁膦酸(tiludronate)等。以后又陆续开发了第二代双膦酸盐类药物帕米膦酸(pamidronate)、阿仑膦酸(alendronate)、奥帕膦酸(olpadronate)以及因卡膦酸(incardronate)等，它们抑制骨吸收的能力是依替膦酸的100 倍。利塞膦酸(risedronate)、伊班膦酸(ibandronate)、唑来膦酸(zoledronic acid)和米诺膦酸(minodronate)是第三代双膦酸盐类药物，其抑制骨吸收的能力为第二代药物的 100 倍[3]。唑来膦酸是目前为止发现的作用最强的一个双膦酸盐类药物。 近年来的研究表明，双膦酸盐对抗骨吸收的作用机制包括 3 个方面：(1)直接改变破骨细胞的形态学，首先阻止破骨细胞的前体细胞粘附于骨组织，进而对破骨细胞的数量和活性产生影响；(2)与骨基质理化结合，直接干扰骨骼吸收；(3)直接抑制骨细胞介导的细胞因子(如 IL 一 6、TNF)的产生。实验证实，双膦酸盐能吸附在矿物质的结合位点上，干扰破骨细胞附着，导致破骨细胞超微结构发生变化，特别是阿仑膦酸钠能选择性地结合于破骨细胞骨内膜附着面下的活性位点上，使破骨细胞不能发挥作用。有研究表明，双膦酸盐是通过抑制成骨细胞对骨溶解的过程而发挥作用的，它可抑制成骨细胞产生细胞因子，从而阻止破骨细胞的修复，或诱导破骨细胞的凋亡。 除上述对破骨细胞的作用外，人们还发现，双膦酸盐可抑制肿瘤细胞吸附到非矿化和矿化的成骨细胞外基质上，并呈剂量依赖性。但并未发现其有直接的抗癌作用。双磷酸盐对骨质疏松症也有一定疗效[4]。 1.2 唑来膦酸研究的意义 临床上双膦酸盐类药物已成为治疗癌症引起的高钙血症的标准药物，能降低癌症病人骨及软组织转移的发生率，可用于辅助治疗骨转移癌症病人，以缓解高血钙、骨痛和骨折的危险，延缓骨转移的发生。目前临床上使用的治疗高钙血症的双膦酸盐类药物主要有第一代的依替膦酸钠、氯屈膦酸钠；第二代的阿仑膦酸钠、帕米膦酸钠。然而，第一代的双膦酸钠临床所用剂量较大，疗效差，并可抑制钙的重吸收可引起骨软化，而且如果注射较快可引起肾功能损害。第二代的双膦酸盐如