30、复方烟酸缓释片临床研究者手册教案分析.docVIP

临床研究者手册 一、药物简介 Niacin Extended-release and Lovastatin Tablets为美国Kos Pharmaceuticals公司开发上市的复方降脂药物。于2001年12月17日首先在FDA获得批准。商品名为AdvicorTM，上市剂型为复方缓释片500mg/20mg、750mg/20mg、1000mg/20mg。尚未见在中国生产或进口。 该药为国外开发上市的第一个复方降脂药物，由洛伐他汀和缓释烟酸组成。从其国外已有的临床试验结果来看，其降脂效果非常好，优于两种组成药物的任何一种，而副作用并未增加。 根据我国现行《药品注册管理办法》（试行）的有关规定属化学药品第三类。 本品是一种联合治疗药物，不适合于初始治疗。服用降脂药物应考虑多种因素干扰特别是高脂血症引起的动脉粥氧硬化。初始治疗一般用单种药物伴随控制高脂肪、高胆固醇饮食和其它不适当的无药理学措施。 本品适用于原发性高脂血症（杂合子家族性和非家族性）和混合型血脂异常（Frederickson Ⅱa和Ⅱb型）。 ·洛伐他汀治疗后病人附加烟酸治疗能进一步降低TG和升高HDL。 ·烟酸治疗后病人附加洛伐他汀治疗能进一步降低LDL。 通常缓释烟酸的开始推荐剂量是每天500mg。为了减少副作用的范围和程度，缓释烟酸剂量应逐步增加但每4周一般不超过500mg，直到每天最大剂量为2000mg。病人在已经接受了稳定的缓释烟酸剂量后可以直接转换等剂量烟酸的本品。 通常洛伐他汀的开始推荐剂量是20mg每天。剂量调节必须在4周后或更长时间。服用稳定洛伐他汀量的病人的可以同时使用缓释烟酸，并可逐步增加缓释烟酸剂量，在缓释烟酸剂量达到稳定后即可转换成本品。 预先服用阿司匹林（使用本品前30分钟）或其它非甾体类消炎药能减少皮肤红疹的频率和轻重。缓慢增加烟酸剂量和避免空腹服用将会减轻红疹、骚痒和胃肠道刺激。 等剂量的本品能替代等剂量的缓释烟酸，但不能替代其它改进释放的烟酸制剂（恒速释放和定时释放）或速释（结晶的）烟酸制剂。病人以前使用过除了缓释烟酸的烟酸其它产品，如果开始使用缓释烟酸需按照推荐的缓释烟酸增加方案，随后的剂量将根据病人的个别反应确定。 本品在睡前服用，保持低脂饮食，剂量将根据病人具体反应确定。服用本品时不得掰断、碾碎和咀嚼。本品剂量每4周增加不超过每天500mg（根据缓释烟酸成分）。本品最低剂量为500mg/20mg，最大推荐剂量为每天不超过2000mg/40mg。一旦本品治疗被中断（7天），重新用药须从本品最低剂量开始。 二、毒理学研究资料 1％烟酸溶液饮水中长期给予小鼠，未发现致癌作用。该小鼠剂量是人剂量（3000mg/天）的6～8倍（按mg/m2计算）。在Ames试验中，烟酸呈阴性。未进行生殖力损害试验。 在21个月的洛伐他汀致癌试验中，给药500mg/kg/天的雌雄小鼠肝细胞腺瘤和腺癌的发生相关率有明显上升，这一剂量的血药浓度相当于推荐摄入洛伐他汀最高剂量的3～4倍（药物暴露量以血浆中HMG-CoA还原酶抑制剂活性而定）。在20～100mg/kg/天剂量下未见有肿瘤发生率上升，该剂量相当于人摄入剂量的0.3～2倍。在雌鼠中发现肺部腺瘤的机率明显上升，剂量约是人的4倍。 小鼠胃中非腺体粘膜层起始暴露剂量是人的1～2倍，其乳头状瘤机率上升，腺体粘膜层不受影响。人胃中只有腺体粘膜层。 在大鼠的24个月致癌试验中，肝细胞腺瘤与剂量有明显关系。雄性大鼠药物暴露量（5、30、180mg/kg/天）约是人（80mg/天）的2~7倍。 在其它HMG-CoA还原酶抑制剂作用下，大鼠易患甲状腺瘤。 化学结构与洛伐他汀相近的药物给予小鼠共72周，剂量为25、100和400mg/kg体重。其血药浓度分别是人口服40mg后平均血药浓度的3、15、33倍。肝脏发生率高剂量雌性、中高剂量雄性小鼠中明显高，在雄性中达95％。肝腺瘤在中高剂量雄性及雌性中明显发生。药物作用也使中高剂量雄性和雌性的肺瘤率明显提高。啮齿类动物眼睛腺体瘤样发生率高剂量大鼠明显高于对照。 在微生物诱变试验中未观察到明显得诱变证据，使用的方法为在或不在鼠肝代谢激活的突变沙门氏菌属。此外，体外大鼠肝细胞、V-79乳腺细胞碱液冲洗法、体外CHO细胞液体诱变法或体内小鼠骨髓染色体突变法均为观察到基因损害发生。 药物相关的睾丸萎缩、降低精子发生率、精细胞变形和巨细胞形成，可在20mg/kg/天的犬试验中观察到。同期另外一个药也观察到同样现象。在洛伐他汀大鼠给予洛伐他汀试验中未发现药物对生育能力有影响。然而在相似药物研究中发现，给药25mg/kg/天34周的雄性大鼠生育能力下降。大鼠给予同样的还原酶抑制剂180mg/kg/天，生精子管圆形变化，这些结果的临床意义不明。 在犬的剂量依赖性实验中（60mg/kg/天）