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新法规下化药研发中的几个关键问题 张哲峰 二○○九年十一月·杭州 我国药物研发的基本形势 仿制为主，自主知识产权的新品逐年增加 国家支持创新，新药创制蓄势待发 创新研发的法规环境和支撑体系已现雏形 创新研发理念的培育 创新研发经验的积累 药物研发中风险管理意识有待于 进一步加强 《药品注册管理办法》对化药研发的立规要义 创新药 　　　“新” 仿制药　　　 “同” 改剂型 　　　“优” 研究工作 　　“实” 几个关键问题 创新与仿制 探索性研究与对比性研究 风险评估与风险管理 终端控制与全程控制 创新药的基本特点 1、创新性 解决尚没有满意解决的临床需要(Meet Unmet Medical Needs) 3、高风险性 社会风险、临床风险、投资风险 4、周期长 5、阶段性 创 新 与 仿 制 目标： 创新－解决尚没有满意解决的临床需要(Meet Unmet Medical Needs)：患者获益的重要性 仿制－设计并生产出可替换的药品 物质基础一致 质量特征等同 临床应用可替代 …… 思路设计 创新－假定某化合物针对某一适应症（或作用靶点）是有效的，设计假设验证方案，并通过试验验证这个假设；在验证过程中观察安全性和有效性问题；最终，评估出所研制药物临床应用的获益/风险比。 仿制－研制产品和已上市产品如具有相同的物质基础和质量特征，则就具有相同的临床疗效和安全性 关键性研究 创新－临床研究是核心，安全性和有效性问题是淘汰候选药物的主要原因；丰富的临床研究数据是评估临床应用风险/利益比的重要依据；CMC在不同研发阶段具有不同的使命。 仿制－CMC是关键 研究、设计、制备出相同结构的化合物和质量特征与上市产品一致（相当）的制剂。 探索性研究 与 对比性研究 思路与策略： 仿制 设计、研究、求证和被仿制药的“一致性”。 桥接的研发思路、对比的研究策略。 CMC研究－从质量特征的各个角度求证产品质量等同性 BE研究－体内方法对产品质量等同性的求证 创新 探索性的研发思路，不断求证其安全性和有效性，并在此指导下不断修饰改进候选药物，提高有效性、降低不安全因素，通过临床试验为最终评估获益/风险提供科学依据。 CMC研究在不同研发阶段承载着不同的使命。 CMC研究在创新药研发不同研发阶段的目的和作用 寻求化合物基本特征，保持后续研究物质基础的一致性，以支持有效性、安全性的评价。 探究化合物结构特性与安全有效性的关联，根据相关研究信息，不断改进和修饰候选药物。 工艺优化、变更、放大的支持性研究，质量数据的积累，建立上市药品的质量控制体系。 对产品安全性和有效性新的认识、科学技术的发展、不断完善质控体系。 风险评估 与 风险管理 风险(Risk) 危害发生的可能性和严重性的组合 ICH Q9: Quality Risk Management 什么时候可能出错？ 出错的可能性有多大？ 结果是什么（严重性）？ 可能的失败 对于患者（包括健康志愿者）的危险 已确定的（Identified, Known) 可能的(Potential) 需要更多资料的(Missing Information) 创新 首次进入人体试验 动物试验的局限性 不同人群对于药物反应的差异性 临床试验的推进过程中 更长周期动物试验的结果（包括致癌性试验结果） 健康志愿者与患者 不同人群（合并疾病、用药） 受试者人群数量增加，用药周期延长 获益/风险比综合权衡的偏倚与风险发生率 … 仿制 仿制基础可靠性 耐药性的时限性和地域性 抗生素 抗肿瘤 获益/风险综合权衡结果的历史性 … 需要关注的问题 风险管理－药物研发的监控和干预体系 目的：对于与药物相关的风险（危险）进行鉴别、定性、预防和降低，包括对于干预工具有效性的评价。 核心 ：对生命的敬畏,对患者健康的保护 以患者获益为目的,患者获益/风险比最大化贯穿于药物的整个生命周期 研发项目推进的前提－对于具体适应症患者，其风险（危险）是可以接受的 当已知药物可能对患者有潜在危险时，全面分析并采取有效措施降低危险 评估风险（危险）不可接受时－负责任并有勇气终止项目 … 特点：整个药品生命周期，动态，事先干预，干预工具有效性评价等。 措施： 有效的安全性评价基础 不良事件归类/不良事件判断第三方组织 坚实的CMC研究基础 加强临床试验过程中风险控制 加强上市后药物风险控制 质量体系中的风险管理 历程 2002年美国FDA首倡在质量体系中运用风险管理方法。 2005年11月，I