药物化学抗溃疡药考点归纳报告.docVIP

第二十八章　抗溃疡药　　按作用机制分三类：　　1.组胺H2受体拮抗剂（抑制胃酸分泌）　　2.H＋/K＋-ATP酶（质子泵）抑制剂（抑制胃酸分泌）　　3.胃黏膜保护剂（前列腺素类） 第一节　组胺H2受体拮抗剂 　　四种结构类型：（共同词干：XX替丁）　　1.咪唑类　　　　 西咪替丁 　　2.呋喃类　　　　 雷尼替丁　　3.噻唑类　　　　 法莫替丁　尼扎替丁　　4.哌啶甲苯类　　 罗沙替丁　　（一）西咪替丁 　　咪唑类　　　　考点：1.结构由三部分构成：咪唑环、含硫醚的四原子链和末端取代氰基胍。　　2.性质：① 碱性，稀酸中溶解。② 在过量稀盐酸中，氰基缓慢水解，生成氨甲酰胍，进一步水解成胍类化合物，无活性。　　③ 分子具有较大的极性（氰基胍），脂／水分配系数小。　　3.有A、B、C、Z、H多种晶型，不同晶型产品的物理常数不同，A型晶生物利用度及疗效最佳。混晶型影响产品质量和疗效。　　4.大部分以原型随尿排出。主要代谢产物为硫氧化物，少量咪唑环上甲基被氧化为羟甲基化合物。　　西咪替丁　　　　5.药物相互作用：西咪替丁是酶抑制剂（对CYP450酶的抑制作用与咪唑环有关），可减少很多种药物的代谢速率，（如与苯妥英、茶碱，另外利多卡因等抗心律失常药以及地西泮等）药物合用的时候，会影响这些药物的消除速度，需要注意。　　6.副作用：与雌激素受体有亲和作用，具有轻度的拮抗雄激素的作用，可出现男性乳房女性化和女性溢乳的不良反应。　　（二）雷尼替丁　　呋喃类 　　　　考点：1.结构由三部分构成：呋喃环（环上二甲氨基取代，显碱性）、含硫的四原子链和硝基乙烯二胺。　　2.性质：极易潮解，吸潮后颜色变深。　　3.几何异构体：临床用反式体，顺式体无活性，熔点较反式体低。　　4.特点：作用较西咪替丁强，疗效高，且有速效和长效的特点。其副作用较西咪替丁小，（无抗雄激素副作用，不抑制CYP450氧化酶，与其他药物的相互作用也较小）。　　（三）法莫替丁　　噻唑类　　　　考点：1.结构由三部分构成：噻唑环（环上胍基取代，碱性）、含硫的四原子链和N-氨基磺酰基脒。　　2.作用远远强于西咪替丁、雷尼替丁，是因为胍基增加了与受体结合力。　　3.代谢：不影响CYP450酶的作用，因此对合用的其他药物的代谢影响很小。　　4.特点：除抑制H2受体，还可抑制胃蛋白酶的分泌，这也有利于溃疡的治疗。 　　（四）尼扎替丁（新） 　　噻唑类 　　　　考点：1.结构与雷尼替丁相似，不同是把雷尼替丁的呋喃环换成噻唑环。　　2.为强效组胺H2受体拮抗剂，抗溃疡作用比西咪替丁强，与雷尼替丁相似。　　3.代谢：产物包括噻唑2位取代基上的N-2-单去甲基化物、N-2-氧化物和S-氧化物。其中N-2-单去甲基化物具有原型药物60%的活性。　　（五）罗沙替丁乙酸酯（新） 　　　　考点：1.结构三部分：哌啶甲苯环（代替了在雷尼替丁等结构中的五元碱性芳杂环）以含氧四原子链替代含硫四原子链，将其原脒（或胍）的结构改为酰胺。　　罗沙替丁乙酸酯（新） 　　　　考点：　　2.将罗沙替丁分子中的羟基进行乙酰化，得到前药盐酸罗沙替丁乙酸酯。罗沙替丁乙酸酯在小肠、血浆和肝脏内经酶化作用后，迅速转变成有活性的代谢物罗沙替丁。　　3.无抗雄激素样作用，不干扰其他药物在肝脏内的代谢。　　小结：H2受体拮抗剂的构效关系（3方面）：　　　　1.都具有两个药效部位：①是具碱性的芳环结构；　　②是平面的极性基团。受体上谷氨酸阴离子作为碱性芳环共同的受点，平面极性基团与受体发生氢键键合的相互作用。　　2.常见的氢键键合的极性基团有：氰胍、二氨基硝基乙烯、氨磺酰脒等（上各结构中的②）　　3.药效基团的连接　　两个药效基团的连接链，长度以4个原子为宜，第2位硫原子可使链更具柔性。 第二节　质子泵抑制剂 　　H＋／K＋－ATP酶，称为质子泵。质子泵抑制剂可抑制胃酸分泌，治疗消化道溃疡。　　本考点学习建议： 　　1.质子泵抑制剂的词干是“拉唑”。　　2.第一个上市的是奥美拉唑，重点掌握其结构特点、性质、代谢等。　　3.其活性分子要求同时具有吡啶环、亚磺酰基、苯并咪唑环三个部分。　　4.对奥美拉唑进行结构改造时，主要变化在吡啶环和苯并咪唑环两个环系的不同取代基上，得到了兰索拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑。　　（一）奥美拉唑　　　　考点：1.结构三部分：苯并咪唑、亚磺酰基、吡啶　　是质子泵抑制剂的活性分子要求 　　2.性质：①具弱碱性（吡啶）和弱酸性（N上H）两性。　　②水溶液中不稳定，对强酸也不稳定，应低温避光保存，故其制剂为有肠溶衣的胶囊。　　3.手性中心（亚砜基S），R和S活性一致，代谢选择性不同S（-）异构