第四章 DNA损伤与修复.pptVIP

DNA损伤的概念 各种体内外因素所导致的DNA组成及结构的变化称为DNA损伤（DNA damage） 类型 物理因素：射线 紫外线 非离子化射线 各种辐射 x、α、β、γ射线和宇宙射线 化学因素： 化学诱变剂 物理因素产生导致DNA损伤的效应 单链断裂 双链解开 核苷酸的碱基改变 DNA的损伤的切除修复 重组修复特点 ☆ DNA于复制时会越过受损区域进行复制 重组修复类型 非同源末端连接：DNA分子之间不需要广泛的同源性，主要是在免疫球蛋白重组时对DNA双链进行连接，在细胞有丝分裂G1/G0期起主要作用。 碱基缺陷或错配 碱基丢失 结构缺陷 切开 核酸内切酶 核酸外切酶 切除 DNA聚合酶 DNA连接酶 AP核酸内切酶 核酸外切酶 切开 切除 修复 连接 糖苷酶 插入酶 碱基取代 （4）重组修复（recombination repairing） 重组修复过程 (1)复制：以损伤单链为模板复制时，越过损伤部位，对应位点留下缺口；未损伤单链复制成完整双链。 (2)重组：缺口单链与完整同源单链重组，缺口转移到完整链，使损伤单链的互补链完整，损伤单链仍然保留。 (3)再合成：转移后的缺口以新的互补链为模板聚合补齐。 ☆ 经重组修复，受损的DNA仍然存在于子代的 一个细胞中。 ☆ 重组修复不会浪费时间， 重组修复可让负伤的DNA在细胞中仍可照常进行分裂。 根据 DNA 末端连接需要的同源性，分为 同源重组：需要多种蛋白参与；也修复 DNA复制中的差错；在减数分裂、细胞有丝分裂后期S/G2期起主要作用。 * * * * 第四章 DNA损伤与修复 DNA damage and repair 第一节 DNA损伤 按其发生的原因:1)自发突变（spontaneous mutation）：在自然情况下发生的突变。 2)诱发突变（induced mutation）：人们有意识地利用物理、化学诱变因素引起的突变 。 一、DNA自发性损伤 碱基错配 Mismatch 互变异构移位 脱氨基作用 (环外氨基) 碱基丢失 → 自发水解 碱基修饰与链断裂 自发突变的原因（环境诱发） 电离辐射 可见光 氧自由基 H+ 烷化剂 复制错误 核苷类似物 mC UV 1 物理因素 DNA受到大剂量紫外线照射时，形成二聚体 电离辐射引起DNA损伤的机理和类型 产生 ·OH自由基，致碱基变化 脱氧核糖分解 DNA链断裂 DNA链、蛋白质的交联 2 化学因素： 常见的化学诱变剂 化合物类别 作 用 点 分子改变 碱基类似物 如：5-BU A ? 5-BU ? G - A - - T - - G - - C - 羟胺类（NH2OH） T ? C - T - - A- - C - - G - 亚硝酸盐（NO2） C ? U - G - - C- - A - - T - 烷化剂 如：氮芥类，Nitromins G ? mG DNA缺失G 化学损伤 甲基化 甲基化 甲基化 氧化损伤 氧化损伤 烷化剂引起DNA损伤 碱基烷基化: G–C → A–T 碱基脱落: 甲基磺酸甲酯可使鸟嘌呤7N烷基化，活化β—糖苷键，连接碱基与五碳糖间的共价键变弱，容易折断缺失碱基，造成脱嘌呤作用。 导致DNA断链: 磷酸二酯键上的氧被烷基化 导致DNA链交联 5-BrdU （酮式-A； 烯醇式-G） 碱基类似物、修饰剂对DNA的改变 亚硝酸盐氧化脱氨 （C→U） 羟胺脱甲基 （T→C） 黄曲霉素B （攻击碱基） 二、DNA损伤的后果 信号传导异常 长时辰效应 老化 肿瘤 疾病 DNA 修复机制 短期效应 异常增生和代谢 生理功能紊乱 细胞死亡 细胞增殖减少 基因表达异常 基因组不稳定 三、突变的类型 点突变 ： 转换与颠换 缺失 插入 倒位或转位（重排） DNA断裂 （一）点突变（point mutation） —— 指DNA分子上一个碱基的变异 发生在同型碱基之间，即嘌呤代替另一嘌呤，或嘧啶代替另一嘧啶。 1、转换 发生在异型碱基之间，即嘌呤变嘧啶或嘧啶变嘌呤。 2、颠换 正常成人Hb (HbA) N–pro · glu · glu · · · C 镰形红细贫血病人Hb (HbS) N– pro · val · glu · · · C CTC GAG CAC GTG （二）缺失（deletion）、插入 ( insertion ) 缺失：一个碱基或一段核苷酸链从DNA大分子上消失。 插入：原来没有的一个碱基或一段核苷酸链插入到DNA大分子中间