第八章化学毒物的致突变作用教材.pptVIP

第七章 化学毒物的生殖毒性 第八章 化学毒物的致突变作用 第一节 概 述 一、 基本概念 遗传是生物保持其种族特性的根本； 变异是生物物种推陈出新的来源。 一、基本概念 突变：遗传物质发生的可改变生殖细胞或体细胞中的遗传信息，并产生新的表型效应的改变。 突变类型：自发突变和诱发突变。 致突变作用：外源化学物及其他环境因素引起核内遗传物质发生变化，并且这种改变随细胞分裂过程而传递的过程。 一、基本概念 二、遗传学基础 （一）DNA-基因-基因组； （二）染色质与染色体 1. “舒展以复制，浓缩以分离”； 2. 染色体与基因密切关联。 （三）体细胞与生殖细胞 二、遗传学基础 （四）细胞周期与细胞分裂 第二节 化学毒物的致突变类型 一、基因突变 基因突变：组成一个染色体的一个或几个基因中DNA序列发生的变化，又称点突变。 突变类型：碱基置换、移码和大段损伤。 一、基因突变 （一）碱基置换 碱基置换：某一碱基配对性能改变或脱落所致的突变。 突变类型：转换和颠换。 突变的后果：同义密码、错义密码或终止密码。 一、基因突变 （二）移码 移码：DNA中增加或减少了一对或不等于3的倍数的几个碱基对所造成的突变。 一、基因突变 （三）大段损伤 大段损伤：DNA链大段缺失或插入，这种损伤有时可跨越两个甚至数个基因。 突变类型： 二、染色体结构异常 染色体结构异常类型：断裂、倒位、缺失、重复、易位、环状染色体等。 三、染色体数目异常 第三节 化学毒物致突变作用的机理及后果 一、以DNA为靶的损伤机理 （一）DNA加合物及交联分子的形成 许多化学诱变剂或其活性产物是亲电子剂，极易与核酸或蛋白质等大分子的亲核位点发生共价结合，形成加合物或交联分子。 例1. 黄曲霉毒素B和苯并（a）芘经代谢活化形成环氧化物，然后与DNA共价结合生成加合物，从而诱发突变。 例2. 烷化剂的诱变作用。 烷化剂的诱变作用： 烷化剂：是一些可与大分子亲核部位共价结合的亲电子剂，通过提供烷基与DNA 共价结合而诱发突变。如，硫酸二甲酯、甲基磺酸乙酯、乙基磺酸乙酯。 例如，鸟嘌呤的O -6 位被烷化常引起碱基错配，由原来的G:C转换为A:T。 烷化剂的诱变作用： 烷化剂既可以是单功能的，也可是多功能的。前者与DNA中一个亲核基团共价结合；后者有两个或更多活性基团，每一分子可与DNA的两个或多个部位结合，也称交联剂（cross linker）。 交联剂可使DNA链内、链间或DNA与蛋白质之间发生交联，而引发突变。 （二）碱基类似物的替代 原理：一些碱基类似物可在DNA复制时掺入并与互补链上的碱基配对，这些类似物掺入后常常发生酮式和烯醇式的互变异构，在复制子代DNA时引起配对性质的改变，从而造成碱基替代突变。 碱基类似物：5-溴尿嘧啶（BU）、2-氨基嘌呤（2-aminopurine, AP）。 5-溴尿嘧啶（BU）的替代： 5-BU（酮式）:A； 5-BU（烯醇式）:G； （三）嵌入剂的诱变作用 一些平面分子能以静电吸附形式嵌入DNA单链碱基之间或DNA双螺旋结构的相邻核苷酸之间，称为嵌入剂。 例如吖啶橙、原黄素、吖黄素等吖啶类染料分子。 若嵌入到新合成的互补链中，将使之失去一个碱基；嵌入到模板链的两碱基之间，就会使互补链插入一个多余的碱基。这些改变将引起移码突变。 嵌入剂的结构： （四）碱基的损伤 一些诱变剂可以修饰碱基的化学结构，改变其配对性质而引发突变。 例如，亚硝酸、羟胺、N-甲基-N′-硝基-N-亚硝基胍。 含有NH2的碱基（A、G、C）都可以被亚硝酸损伤发生氧化脱氨反应，使氨基变为酮基，造成碱基转换突变。 亚硝酸引发的突变机制： 二、不以DNA为靶的损伤机理 （一）对DNA合成或修复酶系统的作用 例如，诱变剂可对DNA聚合酶、错配修复酶等与DNA合成或修复相关的酶系统作用，形成加合物，可以间接导致DNA损伤，从而引发基因突变或染色体畸变。 （二）对纺锤体的毒作用 1. 与微管蛋白二聚体结合 微管蛋白二聚体是构成纺锤纤维的材料。秋水仙碱、鬼臼素等能与该蛋白的特定位点结合，抑制微管的组装，从而引起细胞分裂完全抑制。 2. 与微管上的-SH结合 铅、锌、汞、砷等可与微管蛋白上的-SH结合，而引起细胞分裂的部分抑制。 （二）对纺锤体的毒作用 3. 破坏已组装好的微管 细胞中，微管经常与游离的二聚体处于聚合与解聚的平衡状态。微管结合蛋白（MAP）可使二聚体聚合，维持微管的结构与功能。 灰黄霉素、秋水仙碱等能与MAP结合，导致组装好的微管解聚。 （二）对纺锤体的毒作用 4. 妨碍中心粒移动 中心体是一种与微管装配和细胞分裂密切相关的细胞器，一般由一对相互垂直排列的中心粒和周围的无定形物质构成。 秋水仙碱能防碍有丝分裂早期两对中心粒的分离和移向两极，从而造成染色体数目的异常