Z药物对核糖体中蛋白质合成的抑制氨基糖苷类材料.ppt

走进生活的生物化学专题九：药物对核糖体中蛋白质合成的抑制 氨基糖苷类 氨基糖苷类(aminoglycosides) 链霉素 新霉素 庆大霉素 卡那霉素 妥布霉素， 阿米卡星、奈替米星（半合成） 阿米卡星* 一、共同的特点 [抗菌作用] 细菌蛋白质合成过程 2. 与30S亚基结合引起mRNA错译，使翻译过早终止，形成无意义的肽链； 3. 与30S亚基上P10位蛋白质结合后， A位歪曲，形成错误的氨基酸，导致无功能蛋白质的产生。异常蛋白可插入并结合入细胞膜，使细胞膜发生通透性改变，重要成分外漏。 作用特点 1. 低浓度抑菌，高浓度杀菌； 2. 对繁殖期和静止期细菌均有较强作用； 3. 具有抗生素后效应，对给药有指导意义 4. 与青霉素合用对某些细菌有协同作用。 耐药性 临床应用 1. 治疗结核病 常与异烟肼、对氨基水杨酸合用 2. 鼠疫 首选 3. 各种G-菌感染及败血症。 4. 治疗肠球菌和草绿色链球菌所致的心内膜炎，常与青霉素合用。 [不良反应] 耳毒性（对第八对脑神经的损害） 内耳淋巴液中浓度高，使感觉毛细胞发生退行性和永久性改变。 （1）对前庭神经功能的损害 眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤、平衡失调等； 新霉素＞卡那霉素＞链霉素＞庆大霉素＞妥布霉素＞奈替米星 （2）对耳蜗神经的损害 耳鸣、听力减退、耳聋。 新霉素＞卡那霉素＞阿米卡星＞庆大霉素＞妥布霉素＞链霉素 应避免与有耳毒性的高效利尿药（速尿、利尿酸）合用。肾功能不全者尤应注意。 3.神经肌肉阻断作用（箭毒样反应） 对神经肌肉传导阻滞，严重者可发生肌肉麻痹，甚至呼吸暂停。 忌与全身麻醉剂或肌肉松弛剂合用 机制：氨基苷类能与突触前膜上的钙结合部位结合，从而阻止ACh释放。 治疗：用钙剂或新斯的明 4.过敏反应 皮疹、发热、荨麻疹、血管神经性水肿等，偶可引起过敏性休克，尤其是链霉素。 发生率虽低，但死亡率高，肾上腺素抢救效果不好，临床上首选葡萄糖酸钙静脉注射抢救，效果较好。 二、常用药物 卡那霉素 抗菌谱窄 用于治疗结核病；口服辅助治疗肝昏迷。 新霉素 广谱，局部用于敏感菌引起的各种皮肤和粘膜感染，口服可用于肠道感染及肠道消毒，不能肌注。 大观霉素 用于无并发症的淋病，仅用于一线药物耐药时。 * * 天然氨基糖苷类 分 类 阿米卡星、奈替米星 异帕卡星、阿贝卡星 来自链霉菌属 来自小单胞菌属 链霉素、卡那霉素 新霉素、妥布霉素 大观霉素 庆大霉素、西索米星 根据来源： 半合成氨基糖苷类 小诺米星、福提米星 1.氨基糖苷类抗生素的共性 （1）化学结构相似 （2）体内过程相似 （3）抗菌谱相似 （4）抗菌机理相似 （5）耐药性相似 （6）不良反应相似 六 个 相 似 抑制蛋白质合成的全过程（起始、延伸、终止） — 静止期杀菌药 (1)起始阶段：抑制30S亚基始动复合物和70S亚基 始动复合物的形成； (2)延伸阶段：与30S亚基的P10蛋白结合，致A位 歪曲，mRNA错译，阻止移位； (3)终止阶段：阻止终止密码子与A位结合； 阻止70S亚基的解离。 2.抗菌机理 氨基苷类抗菌作用机制 （上图为细菌正常蛋白质合成示意图，下图为氨基苷类药物作用示意图） 药物导致错误编码 5’ 3’ mRNA 正常细菌细胞 起始密码子 50S亚基 新合成的肽链 肽链释放 30S 亚基 5’ 3’ mRNA 氨基苷类处理的细菌细胞 药物阻断起始复合物形成 药物阻断移位 药物阻断核糖体70S解离及肽链释放 30S亚基 - 50S亚