脂质代谢紊乱材料.pptVIP

* * 这是低密度脂蛋白（LDL）。 LDL表层的多不饱和脂肪酸很容易被血浆中存在氧离子（ O2- ）和过氧化离子（ O2- ）氧化，发生双链断裂，并与LDL表层的载脂蛋白B（ ApoB ）交联形成一种叫共轭双烯的物质，由于共轭双烯的存在使得LDL表层结构发生了变化，形成了氧化修饰的LDL，即ox-LDL，而这种修饰的直接结果就是导致ox-LDL对巨噬细胞表面的清道夫受体AI（ SR-A ）产生了极强的亲和力。 * oxLDL的致AS特性 上调单核细胞/巨噬细胞清道夫受体，能被巨噬细胞迅速摄取，且无负反馈调节；上调其内皮细胞受体LOX-1表达，通过刺激内皮细胞释放MCP-1间接吸引单核细胞；刺激EC释放单克隆刺激因子促进单核细胞分化成组织巨噬细胞；抑制局部巨噬细胞迁移；是T细胞但非B细胞趋化因子。因此粥样斑块中包含单核细胞和T细胞。oxLDL具有免疫原性，并对多种细胞包括EC具有细胞毒作用，使内膜完整性受损。刺激单核细胞/巨噬细胞表达IL-1b，抑制内皮细胞的血管舒张；刺激SMC及成终结细胞分泌MMP，激活MMP影响斑块稳定性。， * * * * A Healthy Endothelium produces: á PGI2 á NO Maintaining an anti-coagulant, anti-thrombotic surface A Dysfunctional Endothelium has decreased: a PGI2 a NO Shifting to a pro-coagulant, pro-thrombotic surface Increased: pro-inflammatory molecules: MCP-1 TNFa VCAM-1 血管内皮功能障碍与动脉粥样硬化 内皮细胞合成的因子 参与过程 效应 PDGF TGF-b 肝素样糖胺聚糖（Heparin-like GAG） NO Endothelin Angiotension II TF Trombomodulin vWF t-PA PAI-1 前列环素（Prostacyclin） E-selectin, P-selectin, ICAM-1, VCAM-1 IL-1, IL-6, IL-8, MCP-1, GM-CSF 细胞增殖 扩血管 凝血 纤溶 其他 刺激剂 抑制剂 抑制剂 刺激剂 抑制剂 抑制剂 刺激剂 刺激剂 抑制剂 刺激剂 抑制剂 内皮功能障碍（Endothelium Dysfunction, ED）在动脉粥样硬化的发病中的作用 1、内皮细胞最早期的致AS功能改变可能是引起白细胞的黏着和黏附。 2、通透性的改变 3、内皮细胞具有切应力反应性元件,进一步整合血管壁的损伤应答反应。 4、内皮细胞调节抗凝和促凝间的平衡 5、内皮细胞合成并分泌多种生长调节分子与淋巴因子。作为一种旁分泌器刺激邻近的平滑肌细胞和单核细胞源性巨噬细胞增殖。 6、内皮细胞还是一种结缔组织合成细胞，维系着其基膜的完整，在适当的刺激下，内皮可合成并分泌各种形式的胶原，弹力纤维蛋白和蛋白多糖。 7、动脉粥样硬化斑块发展后期，Ox-LDL对血管内皮细胞具有细胞毒作用，并诱导凋亡，从而导致内皮细胞功能障碍，而这被公认是粥样斑块不稳定并易于破溃的主要原因之一。 LDL-C 动脉粥样硬化 ? ? NADPH氧化酶 髓过氧化酶 细胞色素P450 线粒体电子传递链 过氧化亚硝酸盐 黄嘌呤氧化酶 血浆铜蓝蛋白 脂氧化酶：体内/外 中性粒细胞 单核细胞 巨噬细胞 EC SMC 成纤维细胞 氧化修饰为Ox-LDL Reactive Oxygen Specis (ROS) LDL如何被氧化修饰 O2-O2- LDL表面多不饱和脂肪酸双链断裂 ApoB 氧化 共轭双烯 修改LDL表面结构 交联 LDL表层 LDL不再被LDL-R识别转而被SR-AI等受体识别 Witztum, J.L. et al. J. Clin. Invest. 1991. 88, 1785-1792 不受胞内胆固醇的量调节→无限制摄取导致大量胆固醇在细胞内沉积，生成泡沫细胞，堆积在动脉壁上，引起动脉粥样硬化。 SRAI CD36 LOX-1 Ox-LDL的致AS特性 细胞毒作用：破坏内膜完整性 刺激EC释放MCP-1、CSF，促进单核细胞趋化并分化成组织巨噬细胞 易被巨噬细胞迅速摄取，无负反馈调节，形成泡沫细胞 上调清道夫受体表达 刺激单核细胞/巨噬细胞表达IL-1? 促进血管平滑肌细胞增殖 具有免疫原性 T细胞趋化因子 ?MMP，影响