第六章治疗中枢神经系统退行性疾病药物讲述.ppt

“唐氏儿”通常为先天性中度智力障碍。其特征主要表现严重的智力低下，智商（IQ）多为20~60，只有同龄正常人的1/4~1/2。它有独特的面部和身体畸形，如小头，枕部扁平，项厚，眼裂小，外侧上斜，内眦深，眼距宽，马鞍鼻，口常半开，舌常口外，手指短粗，掌纹有通贯，小指内弯等。 （二）APP与Aβ 早期对早发性AD的研究，某些AD与21号染色体有关，后者编码APP，而APP是Aβ的前体。APP是一种跨膜蛋白，表达于包括大脑在内的许多组织，最长含有770个氨基酸残基（APP770），其在正常人中的功能不明。 APP半衰期短，由蛋白酶通过α和β两条途径代谢。 β途经先由β分泌酶在671和672残基间切割，继之再由γ分泌酶在712残基附近切割而产生Aβ。后切割位点有两个，若在712和713间切割，产生含40个残基的短Aβ（ Aβ40）；在714以后切割，则产生长Aβ（ Aβ42或Aβ43）。 α途经由α分泌酶在687和688残基间切割，产生P3多肽，其功能不明，因而不产生Aβ。 研究发现Aβ42-43的结构中含有一些功能区，如Aβ25-35片段可产生神经毒性效应，在体外可引起分化和成熟的神经元树突和轴突退变，进而引起神经元的死亡；Aβ18-20能产生遗忘效应；Aβ16-20是Aβ多聚化并行成丝状的结合序列；Aβ13-16为启动小胶质细胞和SP通过细胞表面结合位点相互作用所必需；Aβ31-34可能是参与Aβ识别和细胞表面的结合的区域。 也已发现多种APP基因突变后可产生过量的长Aβ（Aβ42-43），引起早发性AD。AD神经炎斑中富含Aβ42-43，与神经元营养不良过程有关，最易集聚为丝状形式，有人据此提出假说，认为AD是由于细胞外过多的Aβ42-43形成不溶性的丝状结构导致神经元的损伤所致。 对Aβ42-43如何损伤神经元进行了许多研究。聚集成丝状的Aβ42-43对培养的神经元有毒性作用，提示聚集的Aβ42-43在体内有直接的毒性作用； 此外Aβ淀粉样沉积斑被小胶质细胞识别为是有害异体而被攻击。在感染等其他情况下，小胶质细胞活化释放细胞因子和其他介质对抗感染，因而对机体有益；然而在对Aβ反应时，小胶质细胞释放的这些因子却不能破坏Aβ，长期释放反而能损害神经元。 Aβ启动的神经毒性和炎症过程还可产生自由基，损伤神经元。 （三）载脂蛋白E 载脂蛋白E（apolipoprotein E, ApoE）是一种34000的蛋白质，在胆固醇的转运、摄取和再分布过程中起重要的作用。ApoE有ε2、ε3和ε4三种等位基因，其编码的蛋白质分别为ApoE2、 ApoE3和 ApoE4，以共显形式遗传。已知ε4等位基因增加AD发病的风险，降低发病的年龄；相反， ε2则降低AD发病的风险，延迟发病的年龄，因而具有保护性。据此推测ApoE基因是普通型（非家族性）AD发病风险的重要调节剂。 ApoE4促使淀粉样蛋白的生成，产生含Aβ样斑块，该过程系由于脂蛋白引起的一种反应，增加Aβ产生和（或）使聚集形式的Aβ稳定所致。 （四）炎症 （五）氧化应激 （六）蛋白酶活化级联 特异性蛋白酶系统在早期进行性活化，其中最主要的是核内质溶酶体以及钙蛋白酶-钙蛋白酶抑素系统（endosomal-lysosomal and calpain-calpastatin systems)。推测与AD发病有关的正常老化以及各种遗传与环境均能激活和（或）破坏该蛋白酶系统的稳定性，导致组织蛋白酶失衡，引起AD的特征性变化-Aβ集聚。 （七）铜、锌等金属 铜、锌是人体不可缺少的营养物质，不仅与正常生理功能有关，且与AD的病理学有关。在APP695外功能区富含半胱氨酸区内发现有特异而可饱和性的Zn2+和Cu2+结合位点， Zn2+可与APP结合，调节APP的产生、转运和加工；而APP可减少Cu2+转变成Cu+使Cys144和Cys155氧化。在正常生理状态下， Zn2+、Cu2+和Fe2+与Aβ及APP相互作用，在这些金属离子和Aβ代谢之间存在一种平衡，环境或遗传因素导致这种代谢平衡紊乱，引起Zn2+浓度增高和淀粉样蛋白沉积，促使Aβ与Cu2+、Fe3+等氧化还原反应金属相互作用失常，产生Zn2+诱导和（或） Aβ介导的氧化应激和细胞毒性。近年来金属离子在AD发病中的作用日益受到重视，甚至认为Zn2+在AD的发病中起关键作用。 （八）神经递质的变化 主要生化改变：脑内胆碱能神经元丢失，ChAT活性和ChAT mRNA水平均显著降低，导致Ach减少。皮质NE、5-HT也降低；颞、顶和额