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1-(4-氟苯基).ppt
-----研究背景 韩世磊 2012年12月25日 依折麦布 2002年10月,默克Merck和先灵-葆雅公司Schering-Plough的降脂药依折麦布(ezetimibe)获得FDA的批准,并于2002年11月在德国首先上市。依泽麦布是第一个选择性胆固醇吸收抑制剂,是目前发现的唯一一个通过抑制外源性胆固醇而降低血脂的新药,是降血脂药物研究中一个突破性进展,受到国外内制药业的高度重视。 1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-(3S)-羟丙基]-(4S)-(4-羟苯基)-2-氮杂环丁酮 路线一 格式反应 氢化脱苄基 EP 0720599; JP 1996509989; US 5631365; WO 9508532 以价格便宜的戊二酸酐为起始原料,合成4-(4-氯甲酰基)丁酸甲酯,与(4S)-4-苯基-2-噁唑烷酮合成酰胺,再与已合成好的亚胺在-78℃、四氯化钛作用下发生亲核加成反应,在双(三甲基硅烷基)乙酰胺(BSA)和氟化四丁基铵(TBAF)作用下25℃环合,再经氢氧化锂还原酯基,经草酰氯酰化,再与格氏试剂4-氟溴苯反应,再经高压下催化氢化脱苄,不对称还原,经手性色谱柱分离得到目标化合物。 整个路线合成步骤长,总收率10%。 US 5856473; WO 9716424 路线二 5-(4-氟苯基)-4-戊烯 醋酸钯、高氯酸 以5-(4-氟苯基)-4-戊烯酸为原料,首先得到酰胺在四氯化钛作用下与亚胺发生亲核反应,再经过氧化、脱保护、不对称还原三步过程,得到目标化合物。整个合成路线七步,总收率16%。 原料价格贵,涉及到的操作比较困难,手性难以控制 路线三 WO 9745406 (4S)-羟基四氢呋喃-2-酮 Baeyer-Villiger氧化 二异丙基胺基锂 整个合成过程共七步,除环合反应收率50%外,其它各步收率均在60%以上,总收率20%。合成路线多次涉及到对空气敏感的金属化合物Li、LDA、TiCl4等的使用,以及-78℃的低温反应,且使用Pd/C高压下催化氢化烯键的方法得到,路线长,操作控制复杂,收率低等。 路线四 US 2002193607; WO 0279174 对氟苯甲酰基丁酸 路线短,总收率高,操作简便 路线五 避开路线四的专利 路线四,整个合成过程共六步,总收率达24.2%。路线四所示合成路线,反应步骤短、操作较为简单、原料成本低、利于工业化生产,但依然存在产率低,环保等问题,需要改进。 综合从原料成本、化学与光学产率高低、操作难易、步骤长短以及是否易于实现工业化等几个因素的考虑,前三种合成路线的步骤长、操作难度大、产率低。 从路线设计原则上出发,应当将最重要、最昂贵的步骤放在最前面,选择路线四进行研究 谢谢 解释说明:3) The reaction of 4-hydroxybenzaldehyde (XII) with benzyl bromide and K2CO3 in acetone gives 4-(benzyloxy)benzaldehyde (XIII), which is condensed with 4-fluoroaniline (XIV) in isopropanol, yielding the imine (II). Cyclization of (II) with methyl 4-(chloroformyl)butyrate (XV) by means of tributylamine in toluene affords the trans-azetidinone (XVI), which is hydrolyzed with LiOH in THF/water to provide the propionic acid derivative (XVII). The reaction of (XVII) with oxalyl chloride in dichloromethane gives the corresponding acyl chloride (XVIII), which is condensed with 4-fluorophenylmagnesium bromide (XIX) by means of ZnCl2 and Pd(PPh3)4 in THF to yield a racemic mixture of saturated trans-azetidinones that was resolved by chiral HPLC to the trans-(3R,4S)-enantiomer (XX). The enantioselective reduction of (XX) with BH3 and the chiral
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