从他汀药物基因组学他11重点介绍.pptxVIP

从他汀药物基因组学分析他汀治疗的安全性和有效性;他汀药物基因组学及其研究背景 可能与他汀药物反应异质性相关的常见候选基因分类及其研究概况 与他汀用药安全性和有效性相关的基因组学研究和建议 前景与展望 ;1.他汀药物基因组学研究背景以及什么是药物基因组学？ ; 药物基因组学是研究个体遗传特性对药物反应差异的一门科学。 药物基因组学的基础是基因多态性 药物基因组学是从基因的水平来解释这种药物个体差异的原因。; 他汀药物基因组研究背景和意义 对27个随机试验meta分析显示：他汀类药物可有效降低冠状动脉事件，中风及冠脉血运重建后病死率。 但他汀类药物降LDL-C有明显的个体差异10~70%不等。 参与药物代谢的酶， 转运蛋白、 受体和其他药物靶蛋白的遗传多态性 对药物的疗效和副作用有着显著地影响 研究他汀药物基因组学可以提高用药的安全性和有效性。; 2.可能与他汀药物反应异质性相关的常见候选基因分类及其临床意义的研究概况; 一类决定药物代谢动力学， 包括编码药物代谢酶，如细胞色素 P450（肝药酶） 负责药物转运的基因，有机阴离子转运子OATPs、ABCG2（MDR1基因编码的P糖蛋白）等； 另一类影响药物效应动力学，如HMG-CoA还原酶、apoE、ABCG5/G8、、CYP7A1、CETP、LPA、HL、SORT1等;他汀类药物代谢酶遗传变异的影响 CYP450（cytochrome P450）CYP家族有很多亚型，其中CYP2C9、CYP2D6、CYP3A4、CYP2C8等参与了他汀类药物的代谢，且研究最多。 他汀类在肝脏代谢依赖于 CYP。CYP 活性较高的患者， 药物代谢速度加快， 有效血药浓度降低， 药物作用减低。 不同的他汀类药物通过不同的 CYP代谢。 ;ATP结合盒转运家族（ ABC-transporters） ABCG2蛋白是一种P-糖蛋白， 负责将外源性物质转运出细胞 洛伐他汀和阿托伐他汀都是 P糖蛋白的底物，由MDR1（多药抗性蛋白）和MAP（多药抗性相关蛋白）基因编码。目前研究最多的是421CA与34GA的单核苷酸多态性 此外ABAG5/G8基因（跟胆固醇代谢有关）多态性也影响了他汀类药物的疗效;10;APOE基因变异研究 在脂质代谢中 APOE 作为配体与LDL-r和APOE受体结合，APOE基因定位于 19 号染色体上， 含有 4个外显子和 93个内含子。 该基因由三个等位基因编码， 即 E2、E3、E4在人群中产生 6种基因型， 即三种纯合子 E2E2、E3E3、E4E4和三种杂合子 E4E3、E4E2、E2E4。关于APOE基因型对于调脂药物疗效的影响有较多研究， 且多数研究表明： E2等位基因携带者对于他汀类的疗效优于 E3、E4携带者，E4携带者疗效最差，胆固醇水平最高，与AS发生发展关系最密切; CETP（胆固醇酯转运蛋白）基因变异的影响 CETP基因的SNP研究，其中 TaqlB多态性研究最多。等位基因B2携带者CETP活性较低，B1Bl基因型携带者CETP活性较高，因此其HDL-C浓度比B2B2基因型携带者的低。B1 B2杂合子居中。 研究发现CETP基因上的9个SNP的一些单体型与他汀类药物的不同疗效有关。 CETP基因的一些单体型可以预测他汀类药物降低LDL-C和TG的疗效，而单个的SNP位点不具有这种预测功能，因此单体型的检测将比单个SNP的检测更有效地预知基因型和表型的关系;HMG-CoA还原酶 有研究发现HMG-CoA还原酶基因区域的SNP12和SNP29的多态性与普伐他汀疗效有关，但是HMG-CoA还原酶所能解释的疗效差异很小。 CYP7A1胆固醇7α羟化酶---胆汁酸合成的限速酶 CYP7A1启动子A-204C和ABCG8 19H多态性的联合分析可以解释不同基因型携带者治疗后血脂下降值的差异，表明联合分析多个位点由于单个位点的分析; Kajinami K, et,al Pharmacogenetics ofHMG-CoA reductase inhibitors: exploring the potential for genotype-based individualization of coronary heart disease management. Atherosclerosis 2004; 177:219–234.;3.与他汀用药安全性和有效性相关的基因组学研究和建议;与他汀副作用相关性最强的的遗传多态性是 OATP的编码基因--SLCO