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第二十二章 非甾体抗炎药 Nonsteroidal Antiinflammatory Agents 概 述 本章药物大多数具有解热、镇痛、抗炎三种作用 。 解热作用： 降低了下丘脑体温调节中枢兴奋性，使发热病人体温下降。 镇痛作用： 作用于外周神经，对慢性钝痛有效，牙痛、头痛、关节痛，无麻醉性、成瘾性。 抗炎作用： 无菌性炎症 。 第一节 非甾体抗炎药的作用机理 Mechanism of Action of Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs 第二节 解热镇痛药 Antipyretic Analgesics 解热镇痛药的分类 按结构分为三大类 ： 水杨酸类： 阿司匹林（解热、镇痛、消炎） 苯胺类： 扑热息痛（解热、镇痛、无消炎作用） 吡唑酮类： 安乃近（解热、镇痛、消炎 ） 一、水杨酸类 1875年水杨酸钠在临床上使用； 1886年水杨酸苯酯应用于临床； 1897年乙酰水杨酸（Aspirin）由德国化学家霍夫曼合成。 1899年由拜耳公司的Dreser应用于临床，改名为阿司匹林（Asprin），至今已有100多年的历史。 阿司匹林(Aspirin) 阿司匹林(Aspirin) 氧化反应（还原性） 2、合成 3、杂质及检查 1）水杨酸 来源：未反应的原料；产品储存时水解产生的 检查方法：用铁盐产生紫堇色，检查游离的水杨酸的存在 2）过敏性杂质 合成中可能有乙酰水杨酸酐副产物生成 —可引起过敏反应（哮喘,荨麻疹） —药典规定含量不超过0.003%（w/w） 3）其它杂质 药典规定应检查碳酸钠溶液中不溶物 5、作用及机制 不可逆的花生四烯酸环氧酶(COX)抑制剂： 解热、镇痛、抗炎 ，现仍广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、关节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛等 抑制血栓素(TXA2)合成： 抑制血小板凝聚，预防血栓形成； 6、结构修饰： 成盐 药物水溶性↑ 阿司匹林铝（肠吸收） 赖氨匹林（可注射） 前药 成酯 贝诺酯（扑炎痛） 成酰胺 乙氧苯酰胺（中性对胃无刺激性） 6、水杨酸的结构改造与修饰 成酯修饰 二、苯胺类 发现 乙酰苯胺（退热冰，毒性大，高铁血红蛋白血症和黄疸） 对乙酰氨基苯乙醚（非那西丁，毒副作用大，肾毒性胃癌视网膜毒性） 对乙酰氨基酚（毒性低，非那西丁的体内代谢产物） 对乙酰氨基酚（Paracetamol） 理化性质 1.稳定性：空气中很稳定，溶液中pH6时最为稳定，其t1/2为21.8年（25℃） 2.水解性：本品在酸、碱性条件下，或潮湿的空气中易水解，水解产物可氧化。故制剂及保存要注意。 3.鉴别反应： 本品结构中有酚羟基，遇三氯化铁试液产生蓝紫色。 也具有芳伯胺特征反应 —其稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应，再与β–萘酚反应，呈红色。 主要杂质检查 由于对氨基酚的毒性较大，2005版药典规定要对主要杂质对氨基酚进行检查。 来源：未反应的原料；水解产生。 三、吡唑酮类 1.发现 该类药物是在研究喹宁类似物时（偶然）发现 的。1884年发现了安替比林（Antipyrine） 具有解热、镇痛作用，并应用于临床，但由于毒 性大，又被淘汰。 三、吡唑酮类 安乃近 为了增加氨基比林的水溶性，将氨基比林的二甲 胺基中一个甲基换成亚甲基磺酸钠基团，得到水 溶性的安乃近，可注射给药，其解热镇痛作用强 而迅速，但仍会引起粒细胞减少，对造血系统毒 性较大，美国FDA等已禁止使用。 第三节 非甾体抗炎药 Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs 炎症 机体对感染的一种防御机制 主要表现为红肿、疼痛等。 引起炎症的原因较多，如高温、射线、强酸、强碱、细菌、病毒等。 可以是感染引起的感染性炎症，也可以不是由于感染引起的非感染性炎症 消炎药 指抑制炎症因子产生或释放的药物，通过抑制炎症因子的产生，使炎症得以减轻至消退，同时使炎症引起的疼痛得以缓解 抗生素 不是直接针对炎症发挥作用，而是针对引起炎症的细菌或真菌 抗炎药的分类 1.甾体类抗炎药：肾上腺皮质激素，长期使用会产生钠潴留，导致水肿，突然停药有反跳现象。 2.非甾抗炎药:结构简单，易于合成；具有消炎、镇痛作用，但有胃肠道刺激。 非甾抗炎药的结构类型 1. 3,5-吡唑烷二酮类 2. 芳基烷酸类 3. 芬那酸类 4. 1,2-苯并噻嗪类 一、 3,5-吡唑烷二酮类非甾抗炎药 羟布宗的发现 其它3,5-吡唑烷二酮类结构 能烯醇化