第九章 磺胺类药物抗菌增效剂综述.ppt

磺胺嘧啶锌 用于烧伤、烫伤创面的抗感染 复方新诺明 复方制剂 磺胺甲噁唑与甲氧苄啶按5:1配伍 抗菌作用增至数倍数十倍 应用范围也扩大 抗菌增效剂 与抗菌药物配伍使用后，能通过不同的作用机制增强抗菌药的抗菌活性 例 克拉维酸:β-内酰胺类抗生素增效剂 甲氧苄啶 5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基]-2,4-嘧啶二胺 作用机制 可逆性地抑制二氢叶酸还原酶 使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过程受阻，影响辅酶F的形成 影响微生物DNA、RNA及蛋白质的合成，使其生长繁殖受到抑制 增效机制 甲氧苄啶的应用 与磺胺类药物联用，使细菌叶酸代谢受到双重阻断 抗菌作用增强数倍至数十倍，同时，使对细菌的耐药性减少 临床治疗呼吸道感染、尿路感染，肠道感染、脑膜炎和败血症等 选择性 对人和动物的影响较小 甲氧苄啶对微生物的二氢叶酸还原酶的亲和力是人和动物的10000～60000倍 小结 磺胺类药物的发现 重点药物 磺胺嘧啶，甲氧苄啶 代谢拮抗原理（抗代谢学说） 磺胺类药物的作用机制和甲氧苄啶增效的原理 * 次年报告了用百浪多息治愈了第一例由葡萄球菌引起败血症 * 进入机体后经代谢可产生对氨基苯磺酰胺而具有抑菌作用 * 1935年合成了对氨基苯磺酰胺 证明在体内体外都有抑菌作用 至1946年共合成了5500余种磺胺类化合物 20余种应用于临床 * 作用受到限制 副作用多，如利尿，降血糖 磺胺类利尿药和降血糖药 * 对氨基苯磺酰胺结构是必要的结构 苯环上的氨基与磺酸胺基必须处在对位，在邻位或间位无抑菌作用 苯环若被其他芳环或芳杂环取代，或在苯环上引入其他基团，抑菌活性降低或丧失 磺酰胺基上为单取代活性增强 一般为杂环取代，如嘧啶、噻唑等 双取代丧失活性 N4-氨基游离有活性 如果N4-氨基上的取代基在体内可分解为游离的氨基，也有效 * 酸性小于碳酸的酸性，钠盐的水溶液遇CO2会析出沉淀，临床上避免于酸性药物配伍使用 * 本身具有抗菌活性，与其他抗菌药合用增强其他抗菌药的活性 本身不具有抗菌活性、或抗菌活性很弱，与其他抗菌药合用增强其他抗菌药的活性 本身不具有抗菌活性，与其他抗菌药合用时通过影响其代谢增强其他抗菌药的活性 * 人、动物的辅酶F的合成与微生物的相似 第三节磺胺类药物及抗菌增效剂 Antimicrobial Sulfonamides and Antibacterial Synergists 磺胺类药物 开创了用化学药物 治疗感染疾病的新纪元 建立了 抗代谢学说 对医药的两大贡献 磺胺类药物的发现 1932年Domagk发现了百浪多息 对链球菌和葡萄球菌有很好的抑制作用 可溶性百浪多息 百浪多息 基本结构？ 偶氮基团是药效基团？ 1、没有磺酰胺基的偶氮化合物无效； 2、在体外无效，体内有效； 3、病人尿中分离得到对乙酰氨基苯磺酰胺 基本结构－对氨基苯磺酰胺 对氨基苯磺酰胺 在体内体外都有抑菌作用 早在1908年就合成 发展(第一阶段) 至1946年共合成了5500余种磺胺类化合物 20余种应用于临床 磺胺醋酰、磺胺嘧啶、磺胺噻唑等 建立了磺胺类药物的作用机制 第一阶段代表药物 发展（第二阶段） 抗生素的出现影响了磺胺类药物的研究 长效和中效药物 半衰期：11h 新进展 磺胺乙基胞嘧啶:易吸收、活性高，溶解度大 柳氮磺胺吡啶：慢性、溃疡性结肠炎 磺胺乙基胞嘧啶 柳氮磺胺吡啶 发展 从副作用发现新药 利尿药 降血糖药 氢氯噻嗪 甲苯磺丁脲 作用机制* Wood-fields学说 能与细菌生长所必须的对氨基苯甲酸产生竞争性拮抗，干扰细菌酶系统对对氨基苯甲酸的利用 对氨基苯甲酸：叶酸的组成部分 叶酸 叶酸：微生物生长中必须的物质，构成体内叶酸辅酶的基本原料 竞争性拮抗 Bell-Roblin指出分子大小和电荷分布极为相似 竞争性拮抗 利用分子轨道法计算的表观电荷分布 代谢拮抗 设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢物的被利用或掺入生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致死合成，从而影响细胞的生长。 基本代谢物 抗代谢物的设计 已知基本代谢物，如何进行抗代谢药物设计？ 多采用生物电子等排原理 在药物设计中广泛应用 前面学习的哪些药物是抗代谢药物？ 药物的选择性？ 人体叶酸代谢 氨基与磺酰胺基必须处在对位，在邻位或间位无抑菌作用 单取代，吸电子基团使活性增强。可为酰基或杂环取代，如嘧啶、噻唑等。双取代丧失活性 其他芳环或引入其他基团，活性降低或丧失 氨基游离或潜在的游离氨基有活性，否则无效 构效关系 抑菌活性与pKa 药物的酸性离解常数（pKa）与抑菌作用的强度呈抛物线关系，当pKa值在6.5~7.0时，抑菌作用最强。 代表药物：磺胺嘧啶 N-2-嘧啶基