第四十五章 抗恶性肿瘤药物.ppt

肿瘤细胞的共同特点： 与细胞增殖有关的基因被开启或激活， 与细胞分化有关的基因被关闭或抑制。 故诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞增殖或导致死亡的药物均可发挥抗肿瘤的作用。 肿瘤细胞群包括增殖细胞群、静止细胞群（G0期）和无增殖能力细胞群。 （1）干扰核酸生物合成 在不同环节阻止DNA的生物合成，属抗代谢药。 化学结构与核酸代谢的必需物质叶酸、嘌呤、嘧啶等相似，属作用于S期的周期特异性药。 ① 二氢叶酸还原酶抑制药：甲氨蝶呤 ② 胸苷酸合成酶抑制剂：氟尿嘧啶 ③ 嘌呤核苷酸互变抑制药：巯嘌呤 ④ 核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲 ⑤ DNA多聚酶抑制药：阿糖胞苷 （4）直接影响DNA结构与功能的药物 ① 烷化剂 ② 破坏DNA的铂类配合物：顺铂 ③ 破坏DNA的抗生素类：丝裂霉素；博莱霉素 ④ 拓扑异构酶抑制剂：喜树碱类 （5）调节体内激素平衡的药物 （6）特异性酶及受体的抑制剂或阻断剂 如酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼；表皮生长因子受体抑制剂曲妥珠单抗 （7）诱导细胞分化 如维A酸。 干扰核酸代谢的药物：主要作用于S期 抗叶酸类：甲氨喋呤，阿糖胞苷； 抗嘌呤类：6-MP； 抗嘧啶类：5-FU； 核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲； 甲氨蝶呤（methotrexate, MTX ） 药理作用： 又名氨甲蝶呤, 化学结构与叶酸相似，抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸。 亦可抑制RNA和蛋白质的合成，延缓G1-S期，将细胞阻滞于G1期，因而作用有自限性。 不易通过血脑屏障。 血药浓度与骨髓毒性密切相关，可据其监测毒性。 临床应用： 儿童急性白血病 绒癌、恶性葡萄胎 骨肉瘤、软组织肉瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌 头颈部肿瘤 其他：鞘内注射 不良反应： 骨髓抑制 消化道症状 肝、肾功能损害 生殖功能减退（少数） 色素沉着、脱发、皮疹及剥脱性皮炎（偶见） 局限性肺炎、骨质疏松性骨折（偶见） 腺嘌呤6位-NH2被-SH所取代的衍生物，抗嘌呤药。 体内在HGPRT作用下转变为硫代肌苷酸，阻止肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍DNA合成。 儿童急淋白血病缓解期的维持治疗。 大剂量用于治疗绒毛膜上皮癌有一定疗效。 不良反应多见胃肠道反应和骨髓抑制；少数病人可出现黄疸和肝功能障碍。偶见高尿酸血症。 影响微管蛋白的药物： 长春新碱类（阻止微管蛋白聚合） 紫杉醇（阻止微管解聚药） 干扰核糖体功能：三尖杉酯碱类。 影响氨基酸的供应：如L-门冬酰胺酶 两者区别 VLB的不良反应主要为骨髓抑制，表现为白细胞减少。 VCR的主要毒性：神经毒性。不引起严重的骨髓抑制，有利于和有骨髓抑制的药物联合应用。 VCR神经毒性比VLB严重，为限制剂量的主要因素。 （3）甲烷磺酸酯类 白消安 (busulfan; 马利兰, myleran)：慢粒、原发性血 小板增多症、真性红细胞增多症；久用可致肺纤维化（马利兰肺）、闭经、 睾丸萎缩。 （4）亚硝脲类 卡莫司汀 (carmustine)、洛莫司汀 (lomustine)、司莫司汀 (semustine)：脂溶性高，易透过BBB；脑瘤、黑色素瘤、胃肠道肿瘤。 化疗的两大障碍 ? 毒性反应 ? 耐药性 multidrug resistance, MDR 肿瘤细胞在接触一种抗肿瘤药物后产生了对结构不同、作用机制各异的多种抗肿瘤药的耐药性。 根据药物特性和肿瘤类型设计联合化疗方案 可提高疗效、降低毒性 延缓耐药 7.3 联合应用抗肿瘤药物 目的： （1）↑抗瘤效果 （2）↓药物毒副作用 （3）↓耐药瘤株产生 原则 （1） 从细胞增殖动力学出发进行设计 - 将作用于不同时相的药物合用，在不同环节上 杀灭肿瘤； - 交替应用周期非特异性药物和周期特异性药物。 （2） 从抗肿瘤药物的抗瘤机制进行设计 应用不同作用机制的抗肿瘤药物以增强疗效 （3） 从减低药物的毒性出发设计 骨髓抑制毒性大的药物应与毒性小的合用。 （4）从抗瘤谱进行设计 根据抗瘤谱的不同来选择药物 （5）给药方法设计 无论是联合用药还是单药治疗，一般使用机体所能耐受的最大剂量 原因： -- 有利于大量杀灭瘤细胞，减少耐药性发生； -- 有利于机体正常组织的迅速恢复。 1 掌握抗肿瘤药物的作用机制及其分类。 2 了解常用抗肿瘤药物的抗瘤谱。 三尖杉酯碱 (harringtonine) 抑制蛋白质合成起始阶段，使核蛋白体分解 ，释出新生肽链，抑制有丝分裂