PEDF在肿瘤中的研究.ppt

* LOGO PEDF在肿瘤中的研究进展 Research Progress of PEDF in Tumors Pigment epithelium－derived factor ( PEDF) Pigment epithelium － derived factor ( PEDF) is an endogenous non － inhibitory serine protease inhibitor which has complex activities such as neurotrophy， neuroprotection anti － angiogenesis，anti － vasopermeability and promotion of apoptosis． Recent researches show that PEDF can be a potential antitumor agent by causing both direct and indirect tumor suppression． The article reviewed the advance of researches on its molecular structure，functions，anti － angiogenesis and antitumor mechanisms． 一、概念 色素上皮源性因子( PEDF) 是一种内源性的非抑制性丝氨酸蛋白酶抑制剂，具有营养神经、神经保护、抗血管生成、抗血管渗漏和促进凋亡等生物学活性。研究表明: PEDF 可以直接或间接地抑制肿瘤，从而有望成为潜在的抗肿瘤策略。现就其分子结构，生理功能，抗新生血管及抗肿瘤等机制方面的研究进展进行综述。 概述 1989 年Tombran － Tink 等在实验中发现条件培养基培养的人视网膜色素上皮( RPE) 细胞可以分泌一种物质，可诱导视网膜母细胞瘤分化，并且可能在神经视网膜的分化和发育中起着重要作用。不久这种物质被分离鉴定出来，是一分子量为50kDa 的蛋白质，称之为色素上皮源性因子 ( PEDF) 。 二、PEDF 的分子结构 1、PEDF 是丝氨酸蛋白酶抑制因子超基因家族( serpin) 的一员，具有高度保守的序列。 2、PEDF 基因全长约16kb，定位于染色体17p13． 1 短臂末端。 3、PEDF 多肽链由418 个氨基酸残基组成，分子量是46． 3kD。 4、PEDF 蛋白亦有反应中心环( reactive center loop，RCL) ，其RCL 暴露的空间比较大，使其能与调节蛋白快速结合。 三、PEDF 的生理功能 1、营养神经和神经保护的作用 2、抗肿瘤 3、选择性抗新生血管生成 4、抗血管通透性 四、PEDF 与肿瘤 （一）PEDF 与肿瘤发生 PEDF 基因定位于染色体17p13． 1，而迄今发现与 人类肿瘤相关性最高的p53 基因也位于染色体 17p13.1 上，这意味着PEDF 可能也跟肿瘤的发生 有着密切的关系。且在p53 家族成员中，与其氨基酸 序列和分子结构高度同源的p63 和p73 能够诱导 PEDF 的表达。在许多肿瘤中PEDF 的表达水平都是 下降的，它与肿瘤的发生有着相关性。 （二）PEDF 与肿瘤生长 肿瘤内新生血管的形成在肿瘤的生长和复发、转移 过程中发挥非常重要的作用，当肿瘤组织生长超过 2mm 时就会有新生血管形成。在正常状态下，人 体内的脉管系统是处在血管生长因子和抑制因子的 相互作用下处于平衡状态的，病理状态下，尤其是 发生恶性肿瘤时，这种平衡向血管生成的方向发展。 机制 PEDF 能够抑制肿瘤新生血管形成: 这可能是通过Fas /FasL 通路，同时破坏促血管因子和抗血管生成因子之间的平衡，特别是和血管内皮生长因子( VEGF) 之间的平衡。 （三）PEDF 诱导肿瘤细胞分化成熟 肿瘤细胞的分化程度常常是肿瘤分级指 标，重要的预后标志，我们常常观察到低 水平的PEDF 与临床差的预后和转移的发生 有一定的相关性，这就预示着PEDF 与肿瘤 细胞的分化有一定关系。PEDF 可以诱导恶 性肿瘤组织向其相应的成熟组织分化，表 现为异型性减少及表达相应成熟组织的免 疫学标记等。 （四）PEDF 促进肿瘤细胞凋亡 虽然PEDF 大量的抗肿瘤活性都被认为是其 抗新生血管生成的结果，但很多的实验发 现PEDF 能直接导致肿瘤细胞调亡。这种功 能可能归功于PEDF 蛋白上另外一个功能表 位。 Filleur等发现PEDF 的34 部分肽段能在体 外实验