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ICH Q11 原料药的研发指南 2011.10.15 背景 原料药的申报经常遭遇不同国家药政机构的不同要求而需要编写不同版本的申请文件。 CTD格式中“3.2.S.2.2～3.2.S.2.6 从申报人和评审机构都有意愿来协调这些要求以节省时间和资源。 CTD S.2.2：生产工艺和工艺控制的描述 S.2.3：物料的控制 S.2.4：关键步骤和中间体的控制 S.2.5：工艺验证和评价 S.2.6：生产工艺的研发 原料药的研究方法 传统方法：定义工艺参数，产品的控制基于工艺的可重现性和测试结果符合预订标准。 提高的方法：运用风险管理和更广泛的科学知识来选择工艺参数并制定CQA，设计空间（design space), 以及产品整个生命周期的控制策略。 原料药的研发 目的：建立商业规模的生产工艺，能持 续生产出符合所要达到的质量要 求的药品 工具：风险管理-Q9 质量系统-Q10 生产工艺的研发（一） 至少包括： - 确定关键的质控点，以满足制剂产品 的要求。 - 确定工艺。 - 确定控制的策略，确保产品质量。 生产工艺的研发 （二） 提高的方法还要求： - 对生产工艺有一个系统性的评价，不断优化的 程序（年度产品回顾，持续工艺确认等）。 - 从对最终API的影响出发确定物料和工艺参 数的要求（运用风险评估，前人研究的知 识，实验等）。 - 确定物料和工艺要求与API的CQA之间的关系。 CQA-关键的质量控制点 原料药CQA是能确保产品质量的物理，化学，生物特性（如：杂质，晶型等）。 要在3.2.S.2.6中列出原料药的CQA，以及确定为CQA的依据。 CQA是在对产品和工艺的不断深入理解基础上逐步得到完善。 物料和工艺参数与CQA的关系（即工艺与质量的关系） 传统的研究方法中，物料的SPEC和工艺参数是基于工艺验证批和单变量的实验数据。 提高的研究方法可通过对工艺和质量的关系的深入理解建立更合理更灵活的控制策略： - 确定工艺变动的因素； - 确定物料和工艺参数中最可能影响产品质量的因素； - 设计实验模型来确定它们的关系； - 分析评估实验数据，建立控制策略及设计空间； - 有如此科学依据的工艺研发能支持商业化规模生产。 设计空间 设计空间的建立取决于对产品和工艺的全面透彻理解，可运用前人的知识和科学理论来推导出设计空间。 要在3.2.S.2.6中说明生产工艺的设计空间，并从研发的角度提供此空间的基础。 设计空间对整个的产品的控制策略的影响可以在3.2.S.4.5（API的SPEC的依据）中加以讨论。 对于化学原料药，设计空间主要关注每一步中杂质的生成，命运，去除，以便建立合适的控制标准。 胜利在望--- 举例： d[hydrolysis_impurity] = k[H2O][F]  dt 生产工艺研发资料的递交 整体要逻辑性强，易于理解。 归纳整个研发过程的几个重要的里程碑，包括： - 生产工艺和控制策略的演变； - 列出原料药的CQA； - 描述工艺（物料和工艺参数）对产品 质量（CQA）的关系； - 设计空间的建立。 用表格列出工艺和质控的重要方面的研究目的，实验数据，风险评估，结论和对进一步研究的影响。 生产工艺控制的描述 要以流程图形式表述工艺，并按步骤加以文字说明，每一步的中控要指出。 工艺的设计空间要说明，并提供数据证明批准后的工艺如何在”空间”中活动而不给产品带来负面影响，便于评审人员理解我们对风险的控制。 起始物料（一） 起始物料的选择（也就是GMP控制从哪一步开始）是权衡风险和反应步骤的结果。 取决于两个因素： - 最终API的物理性能， - 反应中杂质的生成，去除。 起始物料（二） 起始物料的控制包括： - 物料中杂质的检测要有方法； - 要清楚杂质的生成，去除，及在反应 中是否生成了衍生物。 - 起始物料的SPEC是如何满足成品的质 量要求。 产品的控制策略（一） 至少包括： - 物料，包材的控制； - 生产工艺的控制； - 中控（包括中控测试，工艺参数）； - 最终API的控制（放行标准）。 产品的控制策略（二） 资料的递交： - S.2.2：工艺控制的描述； - S.2.3：物料的控制； - S.2.4：关键步骤和中间体的控制； - S.4： 原料药的控制； - S.6： 包装系统的控制。 产品生命周期的管理 在产品的每一个生命阶段的研究都要依据科学和风险的评估，不断推动产品技术的持续提高。 生产工