抗肿瘤药物的现状要点.docxVIP

引言 肿瘤的本质是基因病。各种环境和（或）遗传的致癌因素，以协同和（或）序贯的方式，引起DNA 改变，继而引起基因表达水平异常， 导致局部组织靶细胞克隆性异常增生。恶性肿瘤最重要的特点是能够局部浸润和远处转移，这是恶性肿瘤导致死亡的主要原因。目前，手术治疗、放射治疗与药物治疗被认为是人类对抗癌症的3 条有效途径，其中化学药物治疗在癌症的治疗中起着不可替代的作用。但化学药物治疗由于在杀伤癌细胞的同时，对正常机体细胞也有巨大杀伤力。因而研发出高效低毒的化疗药物、辅助治疗药及其它抗肿瘤药是摆在药学工作者面前迫在眉睫的问题。 化学药物研发现状及药物 根据药物的化学结构、来源及作用原理，一般将抗肿瘤药物分为以下5 类：细胞毒类药物、激素类、生物反应调节剂、单克隆抗体及其它（包括一些目前机制不明和有待进一步研究的药物）。其中化学治疗药的研发热点主要有靶向药物、多靶点药物、天然植物活性成分和一些微量元素等， 1 烷化剂 这类药物有一个或多个活跃的烷化基，能与机体细胞的核酸结合而使癌细胞受到抑制、破坏。目前I临床常用的仍以传统的烷化剂为主，如盐酸氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、左旋苯丙氨酸氮芥、噻替哌等。 氮芥类 氮芥类是β-氯乙胺类化合物。具有以下通式：　R=脂烃基，称为脂肪氮芥；R=芳烃基，称为芳香氮芥。 1.氮芥类药物作用机制脂肪氮芥碱性较强，在生理pH时，先生成亲电性的高活性乙撑亚铵正离子，极易与细胞中的亲核中心起烷基化反应，氮芥类主要通过在DNA上鸟嘌呤结构中7位发生烷剂化，与DNA交联，使DNA失活。 　 芳香氮芥碱性较弱，不能象脂肪氮芥那样生成乙撑亚铵正离子，而是失去氯离子生成碳正离子中间体，再与细胞中的亲核中心起烷基化反应。 　　2.盐酸氮芥（ChlormethineHydrochloride） 　　化学名：N-甲基-N-（2-氯乙基）-2-氯乙胺盐酸盐盐酸氮芥是第一个在临床中使用的抗肿瘤药，仅对恶性淋巴瘤有效，选择性差，毒性很大。 　　为了提高氮芥类药物的选择性，降低毒副作用，试验并研究了多种方法。 　　①制成芳香氮芥，减小氮原子上电子云密度，降低其活性，提高选择性。例如苯丁酸氮芥（Chlorambucil）用于慢性淋巴细胞白血病。 　　②应用氨基酸、嘧啶、甾体激素作载体，提高肿瘤组织的药物浓度。例如美法仑（Melphalan）是用苯丙氨酸为载体设计的，主要用于多发性骨髓瘤、乳腺癌、卵巢癌等。将美法仑结构中苯丙氨酸部分的氨基甲酰化，称为氮甲（Formylmerphan），毒性低于美法仑，可以口服给药。 　　③将氮芥基团磷酰化，由于磷酰基的吸电子作用，使其成为体外无活性的前药。从中筛选出环磷酰胺（Cyclophosphamide）是目前广泛应用的氮芥类药物。异环磷酰胺（Ifosfamide）是环磷酰胺的类似物，两者作用机制相似，抗瘤谱不完全相同。 3.环磷酰胺（Cyclophosphamide） 　 化学名：P-[N，N-双-（2-氯乙基）]-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物一水合物。性质：1.环磷酰胺含一分子结晶水，为白色结晶或粉末。失去结晶水即液化。2.环磷酰胺可溶于水，水溶液不稳定，遇热更易被水解。注射剂为其灭菌结晶或粉末，溶解后应尽快使用。3.环磷酰胺是一个前药，由于氮芥部分上连有一个吸电子的环状磷酰基，降低了烷基化的能力，体外几乎无抗肿瘤活性，进入体内后在肝中被细胞色素P450氧化酶氧化生成4-羟基环磷酰胺，通过互变异构与醛型平衡存在，在正常组织中氧化为无毒代谢物，对正常组织无影响。而肿瘤细胞中缺乏正常组织所具有的酶，不能进行上述转化，代谢物经β消除产生丙烯醛、磷酰氮芥及其水解产物氮芥。三者都是较强的烷化剂。 　　用途：环磷酰胺抗瘤谱较广，毒性较其他氮芥类药物小。对淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤等均有效。　 4.异环磷酰胺（Ifosfamide） 　　异环磷酰胺也是前药，体外无活性，需在体内经代谢活化后发挥药效。体内代谢途径与环磷酰胺相似。抗瘤谱与环磷酰胺不完全相同，临床与尿路保护剂美司纳（Mesna）配合使用，以减小对尿道刺激引起的毒性。用于骨及软组织肉瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌等。 二、乙撑亚胺类 　　氮芥类药物是通过在体内转变成乙撑亚胺中间体发挥烷化剂作用，乙撑亚胺的磷酰胺衍生物，可提高抗肿瘤作用及减小毒性，用于临床的例如替哌（Tepa）用于治疗白血病。塞替派（Thiotepa）在体内代谢成替哌而发挥作用，临床用于治疗乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌等。 三、甲磺酸酯类及多元醇类 　　甲磺酸酯及多元醇的衍生物是一类非氮芥类的烷化剂。甲磺酸酯是较好的离去基团，生成碳正离子或与生物大分子发生亲核取代反应进行烷基化，例如白消安（Busulfan，又称马利兰Myleran）化学名为1，4-丁二醇二甲磺酸酯。临床用于慢性粒细胞