第十七章农药分子设计概要.pptVIP

第十七章 农药分子设计 展望21世纪新农药，它将在保障人类环境、健康和自然生态前提下，充分利用靶酶的差异性，有选择性地使有益生物得到保护，有害生物得到有效调控，达到超低用量、易降解、不影响环境和生态平衡的目的。 我国农药工业发展迅速，对工农业生产做出了巨大的贡献。目前产量占世界第二位，可以基本满足国内需要，但多为仿制国外以前开发的老品种，其中高毒高污染品种占产量的一半。为保证环境保护法规的贯彻施行，我国农药产品面临更新换代的挑战，急需根据我国主要病虫害开发出高效、低毒、低残留对环境友好的新农药品种。 国际上公认创制新农药是一门高新技术，也是一门专业跨度大，学科交叉性强的系统工程。新农药候选品种的研制过程如图17-1所示。最后还要通过毒性及安全性评价，才有希望成为一个品种。 17.2 先导化合物的产生 1、几个基本概念 （1）先导优化 系统地对先导化合物进行结构修饰，从而得到高活性化合物的过程，我们称之为先导优化（1ead optimiza -tion）。 （2）先导展开和先导识别 先导化合物不是一成不变的，经过研究，若将原型化合物或先导化合物做相当大的改动（如进行骨架的变化），多导致第二级先导化合物的出现，派生出更高级的先导化合物的过程，我们称之为先导化合物的展开（lead develoPment）或先导化合物的识别（lead identifi -cation）。 17.3 先导化合物发现的方法 1、随机合成筛选 2、类同合成法 3、天然生物活性物质 4、活性亚结构的拼接 5、生物合理设计 1、随机筛选 随机合成筛选是新农药研究开发中最常用的一种发现先导化合物的方法，目前所使用的农药品种绝大多数都是在随机合成筛选的过程中发现的，由于对药效及环境要求的日益严格，成功率逐步下降，目前平均需要数万个化合物才能筛选出一个品种，耗时耗经费。但是由于它具有非定向和广泛性的持征，自由度高，研究人员的思路灵感可不受限制，发现新颖化学结构及生物活性的机会多，至今仍不失为一种可用的设计合成方法。 今后在随机合成筛选中应着重考虑：①引入杂原子，如氟的引入往往可提高活性；②杂环化合物，它的变化范围大；②利用大吨位有机化工产品或副产物；④注意立体化学的研究，立体结构与光学异构体活性往往不同，从中可筛选高活性异构体。 筛选方法是成功的关键所在。多一个模型多一次机会，通过筛选各种来源的化合物或“一药多筛”的方法发现新的先导化合物是一种最普遍又极重要的途径。例如，从大量合成的有机化合物及其中间体进行普筛，或者从稀有植物、海洋生物、微生物代谢产物及低等动植物体内分离出天然生物活性成分，虽然有相当大的盲目性，但却可以得到全新结构类型或新作用持点的先导化合物。模型选择适当既可以避免漏筛，也不致出现假阳性结果。 即使是随机合成，也需要在一定的思想指导下，进行细致而系统的工作后，才能得到一个理想的农药先导化合物，下面我们可以用一个成功的例子来说明。 超高效除草剂咪唑啉酮类除草剂，它是继磺酰脲类超高效除草剂之后通过随机筛选开发出的另一类乙酰乳酸合成酶（ALS）抑制剂。开始，美国氰胺公司在研究抗痉挛药剂时，合成了一系列邻苯二甲酰亚胺类化合物，偶然发现其中化合物1具有一定的除草活性，而化合物2却基本无除草活性，但却具有特殊的植物生长调节活性。这一偶然的发现导致继续合成了一些邻苯二甲酰亚胺类化合物。 在所合成的化合物中，发现化合物3的植物生长调节活性最好，其活性约为赤霉素的1／10，有希望发展成为一种新的植物生长调节剂。在对其合成路线进行研究的过程中，其中有一条路线如图17-2所示。 2、类同合成法 类同合成也称为衍生合成，这种方法是从某个已经开发的新药分子结构出发，进行结构变化和修饰，谋求开发出同一系列的衍生物，或以该化合物为先导，衍生出二级先导化合物，从而开发出结构不同的新品种。有跟着走的意思，也称为me too。 有关应用这一方法开发新药的例子很多，几乎每出现一类新型结构的光导化合物，世界各地都有很多药物研究者采用类同合成法来发现新的药物，而且基本都能找到不同特点的药物。例如，超高效磺酰脲类除草剂的开发研究过程就充分体现了这一方法特点。自从杜邦公司报道了第一个超高效磺酰脲类除草剂氯磺隆以来，经过近20年的发展，世界各国农药研究部门已经合成了数十万个磺酰脲类化合物，并开发出数十个各具特点的新型除草剂品种。 总之，该方法最大的优点是方向明确，有一个样板，可以少走弯路，省力省钱，缺点是难以脱开别人专利的保护范围。这一方法也是我国发现