6-7七年制表观遗传学讲述.ppt

表观遗传学Epigenetics DNA序列外的遗传现象 克隆动物未老先衰 同卵双生的双胞胎虽然具有相同的DNA序列，却存在表型的差异和疾病易感性的差异 组织特异性基因的表达 复杂疾病的发生 科学家认识到，单单从DNA序列上寻找众多疾病的病因是片面的，往往事倍功半，对于某些疾病甚至可能永远找不到答案。 表观遗传是指在没有DNA序列变化的基础上，基因表达状态的可遗传性的改变。 表观遗传学是研究基因组DNA序列未发生变化、而基因表达及基因功能的诱导和维持却发生可遗传变化的科学。 表观遗传学的研究已成为基因组测序后的人类基因组重大研究方向之一。这一飞速发展的科学领域从分子水平揭示了复杂的生物学现象，为解开人类和其他生物的生命奥秘、造福人类健康带来了新希望。 从现在的研究情况来看，表观遗传学变化主要集中在三大方面： DNA甲基化修饰 组蛋白修饰 非编码RNA的调控作用。 这三个方面各自影响特有的表观遗传学现象，而且它们还相互作用，共同决定复杂的生物学过程。 因此，表观遗传学也可理解为环境和遗传相互作用的一门学科。 DNA甲基化 DNA甲基化是指在甲基化酶的作用下，将一个甲基添加在DNA分子的碱基上。 DNA甲基化修饰决定基因表达的模式，即决定从亲代到子代可遗传的基因表达状态。 DNA甲基化的部位通常在CpG岛的胞嘧啶 CpG岛是基因组序列中CG二核苷酸含量大于50%的区域。CpG岛通常分布在基因的启动子区域。 CpG岛的甲基化会稳定核小体之间的紧密结合而抑制基因的表达。 当一个基因的启动子序列中的CpG岛被甲基化以后，尽管基因序列没有发生改变，但基因不能启动转录，也就不能发挥功能，导致生物表型的改变。 DNA甲基化抑制基因表达 DNA甲基化模式可以在DNA复制后被保持下来 肿瘤细胞的甲基化特点 总体甲基化水平低 局部甲基化水平高，即抑癌基因的甲基化水平高 Prader-Willi Syndrome, del(15q12) Angelman Sydrome, del(15q12) 基因组印记与DNA甲基化密切相关 基因组印记(genomic imprinting)，有些基因的功能受到双亲基因组的影响，即来自父方和母方的等位基因在通过精子和卵子传递给子代时发生了修饰，打上了来源基因组的印记，使带有亲代印记的等位基因具有不同的表达特性。 组蛋白修饰 基因正常表达除了需要相应转录因子的诱导和启动子区处于低甲基化状态外，还需要具备另外一个表观遗传学条件，即组蛋白修饰处于激活状态。 组蛋白对特定氨基酸的修饰可以间接提供某些蛋白的识别信息，然后通过蛋白质和染色质的相互作用改变染色质的结构，从而调控基因的表达。 组蛋白修饰主要是氨基端的甲基化修饰和(或)乙酰化修饰，特定组蛋白的氨基酸残基被甲基化和(或)乙酰化可以最终激活基因的表达，反之则抑制基因的表达。 特定组蛋白羧基端的泛素化同样影响蛋白质的降解过程，从而也可调节基因的表达。 目前研究还发现组蛋白修饰与CpG岛的甲基化密切相关。 非编码RNA调节 无论是DNA修饰还是组蛋白修饰，都是基因活性调节的中间参与者，而真正诱导基因活性改变的最大可能者是功能性非编码RNA。 非编码RNA在调节基因表达、基因转录、调整染色质结构、表观遗传记忆、RNA选择性剪接以及蛋白质翻译中都发挥重要作用。 不仅如此，RNA在保护机体免受外来核酸的侵扰中也扮演着重要的角色，被认为是最古老的免疫体系。 非编码RNA可依据大小分为长链非编码RNA和短链非编码RNA，前者在基因簇以至整个染色体水平发挥顺式调节作用，甚至可以介导单条染色体的失活，后者主要是在转录后水平对基因的表达进行调控。 Classification of RNA lncRNA与X染色体失活 X染色体失活就是长链非编码RNA所介导的一个重要表观遗传学现象，可以说是表观遗传学中由RNA引导的DNA甲基化和组蛋白修饰共同参与的一个复杂的过程。 哺乳动物的雌性个体中仅有随机的一条X染色体有活性，而失活的X染色体是由自身的一个失活中心调控的。 X染色体失活过程是其上的X染色体失活基因编码出对应的RNA，这些RNA包裹在合成它的X染色体上，当达到某一水平后，在DNA甲基化和组蛋白修饰的参与下共同导致并维持X染色体的失活。 microRNA Biogenesis of miRNA Function of microRNA Function of microRNA Function of microRNA Epigenetic effects can be inherited Two general classes epigenetic mechanisms DNA may be modified by the covalent attachment