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肿瘤动物模型 贵阳医学院病理生理学教研室 杨 勤 恶性肿瘤是一类严重威胁人类健康的多发病和常见病，与病毒性疾病、老年性疾病并称为现代医学的三大挑战，其发病机制尚未完全阐明，治疗效果亦不尽人意。 肿瘤学分临床肿瘤学与实验肿瘤学。 实验肿瘤学是以动物为主要研究对象，探讨与肿瘤有关的各方面课题。 肿瘤动物模型，作为实验假说和临床假说的实验基础，可为研究恶性肿瘤的病因学、发展过程和治疗提供特有的条件。 一、实验动物肿瘤模型的选择与应用 自发肿瘤模型 诱发性肿瘤模型 移植性肿瘤模型 转基因动物模型 (一)自发肿瘤模型 实验动物种群中不经有意识的人工实验处置而自然发生的一类肿瘤称之为自发性肿瘤。 自发性肿瘤发生的类型和发病率可随实验动物的种属、品系及类型的不同而各有差异。 某个近交品系动物在一定年龄内，可以发生一定比例的某种自发性肿瘤。 肿瘤实验研究中，一般应当选用高发病率的实验动物肿瘤模型作为研究对象，而低发病率的肿瘤模型可以用作为对照。 优点： （1）? 比诱发的肿瘤与人类所发生的肿瘤更为相似，有利于将动物实验结果推广到人。 （2）? 发生的条件比较自然，有可能发现环境的或其他的致癌因素，可以着重观察遗传因素在肿瘤发生上的作用。 缺点： （1）? 肿瘤的发生情况可能参差不齐，不可能在短期内获得大量肿瘤材料，较少应用。 (2)观察时间较长，实验耗费较大。 自发肿瘤多数为病毒性，如 C3H小鼠出生后有较高的乳腺癌发生率。 A系小鼠出生后18个月内有90%的肺癌发生率。 AK和C57小鼠有高的白血病发生率等。 目前已培育了许多种小鼠自发肿瘤，从肿瘤发生学上看，这些自发瘤与人体肿瘤相似，进行肿瘤发病学和药物筛选等实验应属理想。但由于不易同时获得大批病程相似的自发瘤动物，又因这种肿瘤生长较慢，实验周期相对较长，所以一般很少用于筛药。 当前新药研究中自发肿瘤模型应用最多的是小鼠自发乳腺癌，常用C3H小鼠或BALA/C雌鼠与DBA/2雄鼠杂交的第一代CD-2f-1小鼠（自发乳腺癌），它们于生后10个半月可摸到肿瘤，而后生存20-35天死亡。大量繁殖此类小鼠，自发瘤可高达70%，一般摸到肿块分组给药，观察其平均生存时间的延长率来评价药物的疗效。 （二）诱发性肿瘤模型 是指用化学致癌物、射线、病毒等在各类动物中诱发不同类型的肿瘤。 一般是利用致癌物质通过口服、注入、埋藏和涂抹等方式使动物诱发成各种肿瘤。 优点： （1）诱发性肿瘤与人体肿瘤较为近似，故此类模型常用于特定目 的深入研究。 （2）肿瘤生长较慢，瘤细胞增殖比率低，倍增时间长，更类似人 肿瘤细胞动力学特征，常用于综合化疗或肿瘤预防方面的研究。 缺点： （1）致癌物的诱癌过程需时较长， （2）成功率多数达不到100%， (3)肿瘤发生个体差异较大，不易同时获得癌块大小均一的动物供 实验研究用故不常用于药物筛选。 应用时要注意各类化学致癌剂对动物致癌的特点： 芳香胺及偶氮染料类致癌物的特点 ①通常需要长期、大量给药才能致癌； ②肿瘤多发生于远隔作用部位的器官如膀胱、肝等； ③有明显的种属差异； ④其本身不是直接致癌物，致癌是由于其某种代谢产物的作用； ⑤其致癌作用往往受营养或激素的影响，例如，二甲基黄仅在以缺少蛋白质和核黄素的饲料喂饲大鼠时才引起肝癌，而且雄性大鼠较敏感，邻位氨基偶氮甲苯则易起雌性大鼠的肝癌。 亚硝胺类致癌物的特点： ①致癌性强，小剂量一次给药即可致癌； ②对多种动物（包括猴、豚鼠等不易诱发肿瘤的动物）的许多器官（包括食管、脑、鼻窦等不易引起癌的器官）能致癌，甚至可以通过胎盘致癌，如给怀孕大鼠以二乙基亚硝胺（Diethy lnitrosamine,DEN）可比较快地引起仔鼠的神经胶质细胞瘤； ③具有不同结构的亚硝胺有明显的器官亲和性，例如二甲基亚硝胺等对称的衍生物常引起肝癌，不对称的亚硝胺如甲基苄基亚硝胺常诱发食管癌；在大鼠，二丁基亚硝胺能引起膀胱癌，二戊基亚硝胺能诱发肺癌，而N-甲基-N-硝基-N１-亚硝基胍则能引起胃肠癌。 黄曲霉毒素的致癌特点 黄曲霉毒素的毒性很强，很小剂量（1mg/kg体重）即可使狗、幼龄大鼠、火鸡或小鸭致死； 其致癌性也极强，最小致癌剂量比亚硝胺还要小数十倍，是已知化学致癌物中作用最强者。 它能诱发多种动物（从鱼到猴）的肝癌，也可引起肾、胃及结肠的腺癌，滴入气管内可引起肺鳞状细胞癌；注入皮下可引起局部的肉瘤，还有报告认为，它可引起泪腺、乳腺、卵巢等其它部位的肿瘤。 在动物实验中早已确定： 乙硫氨酸可诱发大