【终】脂质代谢对肝再生影响的分子机理研究.ppt

注释：肝脏氧化脂肪酸时产生酮体，但由于缺乏转硫酶 、乙酰乙酰硫激酶故不能利用酮体。而肝外组织则相反，在脂肪酸氧化过程中不产生酮体，却能氧化由肝脏生成的酮体，这样肝脏把碳链长的脂肪酸分解成分子较小易被其他组织供能的酮体，为肝外组织提供可利用的能源。 注：琥珀酰-CoA转移酶（Oxct 1）是利用酮体的酶，它能使酮体转变为乙酰-CoA（不在肝脏中） 脂质代谢对肝再生影响的分子机制 脂质 脂质是脂肪和类脂及其衍生物的总称。脂肪即甘油三酯，亦称三酯酰甘油(TG)；类脂包括磷脂(PL)、糖脂；胆固醇(Ch)包括游离胆固醇(FC)和胆固醇酯(CE)。 脂质在肝脏的代谢 1.1外源性脂类的吸收和转运 1.2内源性脂肪酸和胆固醇的合成 2.脂肪酸在肝内的代谢 3.胆固醇在肝内的代谢 肝再生 大部分肝切除（partial hepatectomy,PH）或肝损伤后，肝细胞数量急剧减少，各种反馈信号刺激处于G0期的肝细胞进行增殖，残肝细胞通过细胞增殖由基本不生长状态转变为快速生长状态,以补偿丢失、损伤的肝组织和恢复肝脏的生理功能。这个过程称为肝再生（liver regeneration，LR）。同时，机体可精确感知再生肝的大小，适时停止肝再生。 概述 肝脏是成年人体内唯一的在损伤后具有明显再生能力的重要器官。 遗憾的是，这种再生反应常常被干扰，或者难于发生，或者以一种无序的或不完全的方式再生。肝脏再生异常对暴发性肝衰竭、肝硬化及肝癌的病理发生过程起促进作用。 在肝再生过程中, 脂肪在肝细胞中的积累是肝细胞增殖必需的。脂肪酸的氧化为细胞增殖提供 ATP , 同时脂肪酸也是合成磷脂和胆固醇的重要原料。 目前的研究认为, 脂质的过氧化也和肝细胞的增殖相关, 肝脏内的一些脂质的代谢通过反馈的方式影响和调控肝脏内细胞增殖, 如胆固醇。 这种肝再生过程中体内脂质水平的变化也表现在临床上, 肝部分切除病人的血脂与肝脏的恢复具有一定的相关性。 实验 方法：建立CCl4 诱导肝再生小鼠模型, 从小鼠肝组织中提取总 RNA, 检测在不同肝再生期间脂质代谢通路相关基因的表达变化。 结果： 肝再生过程中, 有 98个脂质代谢相关基因的表达水平发生了变化, 根据这些基因表达的变化趋势可以分为 8组。整体上看, 基因表达前期表现为抑制, 后期表现为上调。 其中, 脂肪酸的合成通路基因表达以上调为主, 分解代谢通路变化并不明显; 大多数胆汁酸合成通路基因在 4.5天之前表现为抑制, 在 4.5天和 7 天时表现为上调。 肝脏内重要脂质代谢通路内的基因变化 酮体代谢通路与胆汁酸代谢通路是肝脏内重要的两个代谢通路, 也是肝脏内的重要功能通路。 从整体上看, 在前期基因表达显示为抑制, 而后期表 现为上调, 这和肝脏的再生过程相关, 因为肝脏的再生恢复 主要集中在后期, 这个阶 段主要是 激活细 胞周期和 合成 D NA, 开始进入细胞增殖与分裂期, 肝细胞对脂质的需求和 利用都增强。 一、酮体代谢 酮体代谢是由脂肪酸的β-氧化及其他代谢所产生的乙酰CoA在饥饿、禁食、糖尿病等情形下在动物的肝脏、肾脏等组织中进行代谢，最终生成乙酸乙酯、β-羟基丁酸和丙酮，这三种产物统称为酮体。 酮体代谢的重要特征是肝内生酮肝外用。 * 肝脏是体内酮体的主要合成器官, 正常情况下肝脏合成的酮体将被运输到全身多器官, 并被作为能源利用。 琥珀酰-CoA转移酶（Oxct 1）是酮体代谢过程中的重要限速酶。在该研究中, 在肝脏再生过程中Oxct 1的表达水平急剧升高, 而酮体合成相关的酶在1.5天时受到抑制,这说明肝脏减少了酮体的合成, 同时加快了对酮体的利用。 二、胆汁酸代谢 胆汁酸是胆汁的重要成分，以胆固醇为原料于肝脏合成, 胆固醇7α羟化酶(cholesterol 7α-hydroxylase, CYP7A1)和甾醇27α羟化酶(sterol27α-hydroxylase, CYP27A1)为其主要限速酶.，在脂肪代谢中起着重要作用。促进脂类消化吸收，在肠道中大部分被吸收入门静脉，回流至肝。 1.胆汁酸-MAPK与肝再生 胆汁酸可激活MAPKs途径, MAPKs是一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶, 可调节细胞增殖、凋亡等反应. MAKPs主要包括c-Jun氨基末端激酶(c-Jun NH2-terminal kinase, JNK)和p38MAPK通路. 其中JNK和p38MAKP被称为应激活化蛋白激酶。 这两个途径参